ריצוף ארוך ומדויק של אלפי מקטעי DNA גילה כי חלק מאירועי המרת הגנים בתאי זרע מתרחשים עוד לפני המיוזה, בשלב שבו תאי הנבט מתחלקים בחלוקה רגילה. המחבר הראשון במחקר הבינלאומי הוא ד"ר רגב שוויגר מאוניברסיטת תל אביב
חלק מן השונות הגנטית בתאי הזרע האנושיים נוצר מוקדם מכפי שסברו עד כה. מחקר חדש שהתפרסם בכתב העת Nature מראה כי אירועי רקומבינציה קצרים מסוג "המרת גנים ללא שחלוף" אינם מתרחשים רק בזמן המיוזה – חלוקת התא המיוחדת היוצרת תאי רבייה – אלא גם קודם לכן, במהלך החלוקות הרגילות של התאים שמהם יתפתחו תאי הזרע.
המחקר נערך בידי חוקרים ממכון וולקום סנגר, אוניברסיטת קיימברידג' ומוסדות נוספים. המחבר הראשון, ד"ר רגב שוויגר, הוא חוקר בפקולטה למדעי הרפואה והבריאות באוניברסיטת תל אביב. החוקרים אומרים כי הממצאים מרחיבים את ההבנה של הדרך שבה נוצר המגוון הגנטי המועבר מדור לדור, ועשויים לפתוח כיוונים חדשים בחקר פוריות, התפתחות הגנום ומחלות תורשתיות.
הערבוב הגנטי אינו מתרחש רק במיוזה
כל ילד יורש מכל אחד מהוריו עותק אחד של כל כרומוזום. עם זאת, הכרומוזומים העוברים לצאצא אינם העתקים שלמים ובלתי משתנים של הכרומוזומים שקיבל ההורה מהוריו. בזמן יצירת תאי הביצית והזרע מתרחשת רקומבינציה: מקטעי DNA מוחלפים או מועתקים בין שני העותקים המקבילים של הכרומוזום, וכך נוצרים צירופים חדשים של גרסאות גנים.
הצורה המוכרת יותר של רקומבינציה היא שחלוף, או crossover, שבו מקטעים גדולים יחסית של שני כרומוזומים מוחלפים זה בזה. תהליך אחר, שקשה יותר לזהות, הוא המרת גנים ללא שחלוף. במקרה זה מקטע קצר של DNA מועתק בכיוון אחד מעותק כרומוזומלי אחד אל העותק האחר, בלי החלפה הדדית של מקטעים גדולים.
עד כה נהוג היה לייחס את מרבית שני סוגי האירועים למיוזה. אלא שהתאים שעתידים לייצר זרע עוברים תחילה סבבים רבים של מיטוזה, חלוקת התא הרגילה, ורק לאחר מכן נכנסים למיוזה. החוקרים ביקשו לבדוק אם כל אירועי המרת הגנים המתגלים בזרע אכן נולדו במיוזה, או שחלקם נוצרו כבר בשלב הקודם.
אלפי אירועים נקראו ישירות מן הזרע
הצוות ניתח 15 דגימות זרע של 13 תורמים בני 24 עד 74. באמצעות ריצוף ארוך בעל דיוק גבוה זוהו ישירות ב-DNA של תאי הזרע 7,143 אירועי שחלוף ו-2,382 אירועי המרת גנים ללא שחלוף. החוקרים השוו את הדפוסים לנתוני ריצוף ארוך מדגימות דם ולנתונים שפורסמו בעבר על העברה גנטית במשפחות.
ריצוף בקריאה ארוכה מאפשר לקרוא מולקולות DNA ארוכות ורציפות במקום להרכיב את הרצף ממספר רב של מקטעים קצרים. כאשר הקריאות גם מדויקות מאוד, אפשר להבחין באירועי רקומבינציה קצרים שקשה לזהות בשיטות קודמות ולנתח מספר גדול של אירועים אצל אותו אדם.
הניתוח העלה כי שיעור ניכר מאירועי המרת הגנים אינו נושא את החתימה האופיינית לרקומבינציה המתרחשת במיוזה. במקום זאת, האירועים נשאו מאפיינים הדומים לתהליכי תיקון DNA המתרחשים ברקמות גוף רגילות. דפוס דומה נמצא גם בדגימות דם, שבהן התגלו המרות גנים אך כמעט שלא נמצאו אירועי שחלוף.
תיקון שברים באזורים שבריריים של הגנום
אירועי ההעתקה המוקדמים הופיעו לעיתים קרובות באזורים בגנום המועדים באופן טבעי לשברים. כאשר נוצר שבר ב-DNA, התא מפעיל מנגנוני תיקון. בתהליך התיקון הוא עשוי להשתמש בעותק הכרומוזומלי המקביל כתבנית, וכך להעתיק ממנו מקטע קצר וליצור המרת גנים.
החתימות המולקולריות של אירועים אלה נבדלו מאירועים התלויים במסלול המיוטי המוכר ובחלבון PRDM9, המסייע לקבוע היכן תתרחש רקומבינציה בזמן המיוזה. לכן מציעים החוקרים שחלק מהמרות הגנים שנמצאות לבסוף בתאי הזרע נוצרו עוד בחלוקות המיטוטיות המוקדמות של תאי הנבט, כחלק מתיקון נזקי DNA.
ההבחנה חשובה גם למחקר רפואי. אזורים שבריריים בגנום נוטים להישבר, ואופן תיקונם עשוי לעיתים ליצור שינוי שיועבר לצאצא. הבנת השלב שבו השינוי נוצר יכולה לסייע בחקר הקשר בין שמירת יציבות הגנום לבין מחלות תורשתיות ובריאות מערכת הרבייה. עם זאת, המחקר אינו מציג בדיקה קלינית חדשה ואינו קובע שאירוע המרה מסוים יגרום למחלה.
גם בין תאומים זהים נמצאו הבדלים
תדירות אירועי המרת הגנים ומיקומם בגנום השתנו מאדם לאדם. הבדלים נמצאו גם בין תאומים זהים, ואף בין תורמים בעלי אותה גרסה של PRDM9. הממצא מצביע על כך שהשונות בזרע אינה נקבעת רק על פי הרצף הגנטי שאדם ירש. גם תהליכי תיקון ותהליכים ביולוגיים המשתנים לאורך החיים או באקראי עשויים להשפיע על הדפוס הסופי.
המחקר כלל מספר מצומצם יחסית של תורמים, ולכן נדרשים מחקרים נוספים כדי למפות את היקף השונות באוכלוסיות שונות ולבדוק כיצד גיל, מצב בריאותי וגורמים סביבתיים משפיעים עליה. יתרונו הוא במספר הגדול של אירועי הרקומבינציה שנצפו ישירות בכל דגימה וביכולת להפריד בין מנגנונים שנראו בעבר כחלק מתהליך יחיד.
התמונה המתקבלת היא של יצירת מגוון גנטי בשני שלבים: חלק מן האירועים מתרחשים לפני המיוזה, בזמן החלוקות השומרות לאורך החיים על מאגר התאים מייצרי הזרע, ואחרים מתרחשים במהלך המיוזה עצמה. השילוב ביניהם מעצב את המטען הגנטי של כל תא זרע ואת השונות העוברת לדור הבא.
שאלות ותשובות
מהי רקומבינציה גנטית?
זהו תהליך שבו עותקים מקבילים של כרומוזום מחליפים או מעתיקים ביניהם מקטעי DNA. התהליך יוצר צירופים חדשים של גרסאות גנים ותורם לשונות בין בני אדם.
מהי המרת גנים ללא שחלוף?
זהו אירוע שבו מקטע DNA קצר מועתק מעותק אחד של כרומוזום אל העותק המקביל, בלי החלפה הדדית של מקטעים גדולים. האירועים קצרים ולכן קשה יותר לזהותם.
מה החידוש במחקר?
החוקרים מצאו כי חלק ניכר מהמרות הגנים שנמדדו בזרע נושא חתימות של תיקון DNA שהתרחש לפני המיוזה. עד כה יוחסו אירועים כאלה בעיקר לרקומבינציה במהלך המיוזה.
האם הממצא מעיד על בעיית פוריות או על מחלה תורשתית?
לא בפני עצמו. המחקר חושף מנגנון בסיסי ומציע דרך חדשה לחקור פוריות, יציבות גנומית ומחלות תורשתיות. הוא אינו מספק אבחון אישי ואינו מראה שכל המרת גנים גורמת לנזק.
