מחקר חדש חשף מוקד חשוב, שנזנח עד כה, למוטציות בנקודות ההתחלה של גנים אנושיים. אזורים אלה עוברים מוטציות בתדירות גבוהה בהרבה מן הצפוי, במיוחד בשלבים המוקדמים ביותר של התפתחות העובר, והמוטציות הפסיפסיות שנוצרות עלולות לעבור בשקט מדור לדור
מחקר חדש מראה כי האתרים שבהם גנים "מתחילים" רגישים במיוחד למוטציות – ושינויים גנטיים אלו יכולים לעבור בתורשה לדורות הבאים.
חוקרים זיהו אזורים ב־DNA האנושי, שנזנחו עד היום, הנוטים במיוחד לצבור מוטציות. קטעי DNA פגיעים אלה יכולים לעבור בתורשה לדורות הבאים, ולכן הם חשובים במיוחד להבנת הגנטיקה והמחלות.
האזורים הללו שוכנים בנקודות ההתחלה של הגנים, המכונות אתרי התחלת השעתוק (transcription start sites) , שבהן התא מתחיל להמיר DNA ל־RNA. לפי מחקר שפורסם בכתב העתNature Communications , מאה זוגות הבסיסים הראשונים אחרי נקודת ההתחלה של הגן מציגים סיכוי גבוה ב־35 אחוז למוטציה בהשוואה למה שהיה צפוי באקראי.
"סדרות הבסיסים הללו רגישות מאוד למוטציות, והן נמנות עם האזורים הפונקציונליים החשובים ביותר בכל הגנום האנושי – יחד עם הרצפים המקודדים לחלבונים", מסביר ד"ר דונאטה וגהורן(Donate Weghorn) , המחבר של המאמר וחוקר במרכז לרגולציה גנומית (Centre for Genomic Regulation) בברצלונה.
המחקר מראה גם שמוטציות נוספות רבות באזורי התחלת הגנים נוצרות ממש אחרי ההפריה, בסבבי החלוקה הראשונים של תאי העובר. השינויים הללו, המכונים מוטציות פסיפס(mosaic mutations) , מופיעים רק בחלק מהתאים ולא בכולם – וזה אחד הגורמים לכך שהיה קשה כל כך לזהות עד היום את "אזור הסכנה" הזה.
הורה יכול לשאת מוטציות פסיפסיות התורמות למחלה מבלי להראות סימפטומים, כי השינויים קיימים רק ברקמות מסוימות. אף על פי כן, המוטציות יכולות לעבור בתאי הזרע או הביצית. אם זה קורה, הילד נולד עם המוטציה בכל תאי גופו – מצב שעשוי להוביל למחלה.
סקר רחב היקף של גנומים אנושיים
כדי לחשוף את התבנית הזו בחנו החוקרים את אתרי התחלת השעתוק ב־150 אלף גנומים מהמאגר UK Biobank ועוד 75 אלף גנומים ממאגר Genome Aggregation Database (gnomAD) . את הממצאים הללו השוו החוקרים לנתונים מאחת־עשרה עבודות משפחתיות, שכללו מידע מפורט על מוטציות פסיפס.
הניתוח גילה שבאתרי התחלת גנים רבים ברחבי הגנום האנושי יש יותר מוטציות מהמצופה. בבחינה מדוקדקת יותר התברר שהאזורים הפגועים ביותר שייכים לגנים המעורבים בסרטן, בפעילות מוחית ובהפרעות בהתפתחות הגפיים.
סביר שהמוטציות הללו מזיקות. החוקרים מצאו עודף ברור של מוטציות בקרבת אתרי התחלת הגנים כאשר בדקו וריאנטים נדירים מאוד – שהם בדרך כלל מוטציות חדשות יחסית. העודף הזה כמעט נעלם כאשר הסתכלו על וריאנטים ותיקים ונפוצים יותר, מה שמרמז שהברירה הטבעית מסננת את המוטציות הללו. כלומר, במשפחות שבהן קיימות מוטציות באזורי התחלת גנים – במיוחד גנים הקשורים לסרטן ולתפקוד המוח – הסיכוי שהמוטציות יעברו הלאה לדורות הבאים נמוך יותר. לאורך דורות רבים, המוטציות הללו פשוט אינן "שורדות" באוכלוסייה.
הימנעות ממסקנות שגויות וגילוי רמזים שהוחמצו
המחקר יכול לעזור להימנע ממסקנות שגויות במודלים של מוטציות – כלים המשמשים גנטיקאים כדי להעריך לכמה מוטציות אפשר לצפות באזור מסוים בגנום אם לא מתרחש בו שום תהליך חריג. בעולם הקליני, "קו הבסיס" הזה משמש כדי להחליט אילו וריאנטים ראויים לתשומת לב מיוחדת ואילו ניתן להוריד בדרגת החשיבות.
ידיעה שאזורי התחלת גנים הם מוקדי מוטציות טבעיים פירושה שקו הבסיס האמיתי באזורים אלה גבוה יותר ממה שסברו, ויש לכייל מחדש את המודלים בהתאם.
"אם מודל לא יודע שהאזור הזה עשיר באופן טבעי במוטציות, הוא עשוי לצפות, למשל, לעשר מוטציות, אבל בפועל יזהה חמישים. אם קו הבסיס הנכון הוא שמונים, חמישים פירושם פחות מהמצופה – וזה אות לכך שהברירה הטבעית מסירה שינויים מזיקים. בלי המידע הזה אפשר לחלוטין להחמיץ את החשיבות של הגן", מסביר ד"ר וגהורן.
לממצאים יש השלכות גם על מחקרים גנטיים שמחפשים רק מוטציות הקיימות בילד ואינן מופיעות כלל אצל ההורים. גישה זו עובדת היטב עבור מוטציות המצויות בכל תא ותא, אך לא עבור מוטציות פסיפס המופיעות ב"תלאים" של רקמות שונות. מחקרים כאלה מסננים החוצה מוטציות פסיפס – ובטעות מאבדים מידע חשוב על גורמים אפשריים למחלות.
"יש כאן נקודת עיוורון", אומר ד"ר וגהורן. "כדי לעקוף אותה אפשר, למשל, לבחון דפוסי הופעה משולבת של מוטציות, שיעזרו לזהות נוכחות של מוטציות פסיפס. אפשרות נוספת היא לחזור אל הנתונים ולבדוק מחדש וריאנטים שנפסלו בעבר, אך נמצאים בקרבת אתרי ההתחלה של גנים המושפעים במיוחד מהמוקד החם הזה".
מקור חדש למוטציות
תהליך השעתוק – המרה של DNA ל־RNA, הוא תהליך סוער. החוקרים מסבירים שמוקד המוטציות הזה נוצר משום שמכונת השעתוק המולקולרית נוטה לעצור ולהתחיל מחדש שוב ושוב ליד קו הזינוק, ולעיתים אף לפעול בשני הכיוונים. במקביל יכולים להיווצר מבנים קצרי־חיים שמשאירים לזמן קצר את אחד מגדילי ה־DNA חשוף לנזק פוטנציאלי.
שילוב התהליכים הללו הופך את אתרי התחלת השעתוק לרגישים יותר למוטציות במהלך סבבי החלוקה המהירים של התאים אחרי ההפריה. בדרך כלל תאים מצליחים לתקן את השינויים האלה, אך תחת הלחץ של גדילה מהירה חלק מהמוטציות נשארות ללא תיקון – כמו צלקות על הגנום האנושי.
הגילוי מוסיף חלק שהיה חסר בפאזל של היווצרות מוטציות מלכתחילה. "החשודים המיידיים" – טעויות בהכפלת DNA או נזקים מקרינת על־סגול – מוכרים כבר עשרות שנים. "מציאת מקור חדש למוטציות, במיוחד כאלה המשפיעות על קו הנבט האנושי (הגמטות והתאים שמהם הם נוצרים), היא דבר נדיר", מסכם ד"ר וגהורן.
עוד בנושא באתר הידען:
