מחקר שנערך בעכברים זכרים בוגרים במכון ויצמן למדע מגלה כי הגן Otp, המוכר מתפקידו בהתפתחות המוח בעובר, ממשיך לפעול גם בבגרות ומסייע בוויסות התגובה ללחץ, פעילות בלוטת התריס, מאזן האנרגיה ותחושת הרעב
לאבד את התיאבון או לאבד את עצמנו מול המקרר – אלה שתי תגובות נפוצות למצבי לחץ. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע מצביע על מנגנון ביולוגי מרכזי המקשר בין התגובה הנפשית והגופנית ללחץ לבין רעב, פעילות הורמונלית וחילוף החומרים.
במרכז המחקר נמצא הגן Otp, המוכר זה שנים בזכות תפקידו החיוני בהתפתחות המוח בעובר. המחקר החדש, שנערך בעכברים זכרים בוגרים, מראה כי הגן אינו מסיים את תפקידו עם הלידה. הוא ממשיך לפעול במוח הבוגר ומסייע בוויסות מערכות הורמונליות המשפיעות על ההתמודדות עם לחץ, על מאזן האנרגיה ועל ההתנהגות.
את המחקר הובילו קבוצותיהם של פרופ׳ גיל לבקוביץ ופרופ׳ אלון חן ממכון ויצמן למדע. הממצאים פורסמו בכתב העת המדעי Endocrinology.
גן שבונה את המוח וממשיך להפעיל אותו
Otp הוא גן המקודד גורם שעתוק – חלבון המסייע לקבוע אילו גנים אחרים יפעלו בתא. בזמן ההתפתחות העוברית הוא ממלא תפקיד מרכזי ביצירתם ובהתמיינותם של תאי עצב המפרישים הורמונים ונוירופפטידים באזור ההיפותלמוס.
חשיבותו בשלב זה כה רבה, עד שעוברי עכברים שבהם הגן אינו פעיל אינם שורדים לאחר הלידה. לכן קשה לחקור באמצעותם את תפקידו האפשרי של Otp במוח הבוגר: אם משבשים אותו מתחילת החיים, בעלי החיים אינם מגיעים לבגרות.
במחקרים קודמים בדגי זברה הבחינו החוקרים כי החלבון שמייצר Otp ממשיך להימצא במוח גם בבגרות. שיבוש אחת משתי הגרסאות של הגן בדגים השפיע על יכולתם להתמודד עם לחץ בהמשך חייהם, אך באותה עת עדיין לא היה ברור מה בדיוק עושה הגן במוח הבוגר.
לכבות את הגן רק לאחר שהמוח התפתח
כדי להפריד בין תפקידו של Otp בהתפתחות העוברית לבין פעילותו בבגרות, פיתחו החוקרים מודל גנטי המאפשר לכבות את הגן באופן מותנה במוח הקדמי של עכברים בוגרים.
המחקר התמקד בין היתר בהיפותלמוס, אזור קטן במוח הממלא תפקיד מרכזי בוויסות תהליכים חיוניים ובהם רעב, שינה, רבייה, טמפרטורת הגוף והתגובה ללחץ. ההיפותלמוס מפעיל מערכות אלה באמצעות מולקולות איתות המשפיעות הן על המוח והן על איברי הגוף.
כאשר מולקולות כאלה פועלות על איברי הגוף מקובל לכנותן הורמונים, וכאשר הן פועלות במוח הן מכונות נוירופפטידים. בפועל, אותן מולקולות עשויות להשתתף בתקשורת בין המוח לגוף ולתאם ביניהם.
מערכות הלחץ נכנסו לפעילות מוגברת
לאחר כיבוי Otp בעכברים הבוגרים נרשמה תגובה חריפה יותר למצבי לחץ. רמות הקורטיקוסטרון – הורמון הלחץ העיקרי בעכברים – עלו לאחר חשיפה ללחץ יותר מאשר בקבוצת הביקורת.
העכברים הציגו גם התנהגויות שהחוקרים מגדירים דמויות דיכאון: הם התקשו יותר להתמודד עם מצבים מאתגרים והפגינו נטייה מוגברת להתנהגות פסיבית. חשוב להדגיש כי התנהגות דמוית דיכאון בעכברים אינה זהה לדיכאון קליני בבני אדם, אלא משמשת מדד מחקרי לבחינת תגובות ללחץ וחוסן התנהגותי.
לצד השינויים בתגובה ללחץ השתבש גם האיזון המטבולי. רמות הורמוני בלוטת התריס ירדו, טמפרטורת הגוף פחתה ואחוז השומן בגופם של העכברים עלה. תגובתם לגרלין – הורמון המעורר רעב – נחלשה.
עם זאת, העכברים המשיכו לאכול כרגיל, ומשקל גופם וצריכת האנרגיה הכוללת שלהם לא השתנו באופן משמעותי בהשוואה לקבוצת הביקורת. שילוב הממצאים מצביע על כך ש־Otp אינו מפעיל מסלול יחיד ופשוט, אלא מסייע לאזן כמה מערכות הורמונליות ומטבוליות הפועלות במקביל ולעיתים אף בכיוונים מנוגדים.
מרכז בקרה בהיפותלמוס
החוקרים מצאו כי אובדן פעילותו של Otp הפחית את ביטוים של כמה נוירופפטידים מרכזיים בהיפותלמוס, ובהם TRH, המעורב בוויסות פעילות בלוטת התריס, וכן AgRP ו־NPY, הקשורים לרעב, להוצאת אנרגיה ולהתמודדות עם לחץ.
הממצאים מצביעים על Otp כעל גורם משלב במערכת הנוירואנדוקרינית: הוא מקשר בין אותות שמקורם בגוף ובסביבה לבין הפעלת תוכניות גנטיות בתאי המוח. בדרך זו הוא עשוי לסייע בשמירת האיזון בין תגובות ללחץ, פעילות הורמונלית ומאזן האנרגיה.
המחקר גם מדגים עיקרון אבולוציוני מעניין. מערכת גנטית המשמשת בשלב העוברי לבנייתם של מעגלים עצביים אינה נעלמת בהכרח לאחר השלמת ההתפתחות. במקרה של Otp, אותה מערכת עוברת מעין הסבה: תחילה היא מסייעת ליצור את תאי המוח, ובהמשך החיים היא משתתפת בהפעלתם ובשמירת האיזון ביניהם.
הדרך לטיפול עדיין ארוכה
לדברי החוקרים, הבנה מפורטת יותר של פעילות Otp עשויה בעתיד לתרום למחקר על הפרעות המערבות במקביל תגובות ללחץ ושינויים מטבוליים, ובהן דיכאון, חרדה וסוכרת.
ואולם, המחקר הנוכחי הוא מחקר בסיסי שנערך בעכברים זכרים. הוא אינו מוכיח כי שינוי בפעילות Otp גורם לדיכאון, חרדה, השמנה או סוכרת בבני אדם, ואינו מציע בשלב זה טיפול מוכן. יהיה צורך לבדוק אם המנגנון פועל באופן דומה בנקבות ובבני אדם, וכן להבין כיצד אפשר להשפיע עליו בבטחה בלי לפגוע בתפקידיו הרבים במוח ובמערכת ההורמונלית.
את סדרת הניסויים הובילו מדענית הסגל ד״ר יעל קופרמן ותלמידות המחקר מעיין טהור וטלי נחום. במחקר השתתפו גם בתיה בכר, אסתר רגב, ד״ר ז׳נה בלכמן, ד״ר מיכאל צורי וד״ר יעקב בירן ממכון וולקני.
קבוצתו של פרופ׳ לבקוביץ פועלת במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, וקבוצתו של פרופ׳ חן במחלקה למדעי המוח. שתי הקבוצות משתייכות גם למחלקה לנוירוביולוגיה מולקולרית במכון ויצמן למדע.
המאמר המדעי
Disruption of the developmental factor Otp in the adult male forebrain reveals its diverse physiological functions, כתב העת Endocrinology, DOI: 10.1210/endocr/bqag029.
עוד בנושא באתר הידען:
