אחוז אחד של אנושיות

הדנ”א האנושי זהה בכמעט 99% לזה של השימפנזה. איזה אזורים בגנום נכללים באחוז האחד שהופך אותנו לאנושיים, על מה הם אחראיים ומדוע דווקא הם התפתחו אחרת? ואיך זה שחומר גנטי מועט כל כך גורם להיווצרות של מינים שונים כל כך?

מאת: קתרין ס' פולארד, סיינטיפיק אמריקן

לפני שש שנים זכיתי בהזדמנות להצטרף לצוות בין-לאומי שעסק בזיהוי רצפי בסיסים או “אותיות” דנ”א (DNA) בגנום של השימפנזה (Pan troglodytes). בתור ביו-סטטיסטיקאית המתעניינת זה זמן רב במקורות האדם, רציתי להשוות את רצף הדנ”א האנושי לזה של בעל החיים הקרוב לנו ביותר כיום ולמצוא את ההבדלים.

התוצאה מילאה אותי ענווה: התברר כי הדנ”א האנושי זהה בכמעט 99% לזה של השימפנזה. או במילים אחרות, מתוך שלושה מיליארדי האותיות שמהן מורכב הגנום האנושי, רק 15 מיליון, כלומר פחות מ-1%, השתנו ב-6 מיליון השנים שעברו מאז נפרדו דרכיהם של בני האדם והשימפנזים.

על פי תורת האבולוציה, רוב השינויים האלה כמעט לא השפיעו על הביולוגיה שלנו, ועדיין – בין 15 מיליון הבסיסים שהשתנו טמון ההבדל בינינו לבין השימפנזים. הייתי נחושה למצוא אותם. מאז אני ועמיתיי התקדמנו התקדמות ניכרת בזיהוי כמה מרצפי הדנ”א שעושים אותנו אנושיים.

הפתעה מוקדמת

מיליוני הבסיסים שבהם מדובר מהווים שיעור קטן בלבד מכלל המטען הגנטי, אך מספרם עדיין עצום. כדי להקל את החיפוש כתבתי תוכנה שתסרוק את הגנום האנושי ותאתר בו את פיסות הדנ”א שעברו את השינוי הגדול ביותר מאז התפצלו מיני האדם והשימפנזה מאביהם המשותף.

מכיוון שלרוב, מוטציות גנטיות אקראיות אינן מזיקות או מועילות לאורגניזם, הן מצטברות בקצב אחיד המשקף את משך הזמן שחלף מאז נפרדו שני מינים ביולוגיים מאביהם המשותף (רבים מכנים קצב זה “תקתוק השעון המולקולרי”). אבל קצב שינוי מואץ באזור מסוים בגנום הוא סימן ברור לברירה חיובית, כלומר מצב שבו למוטציה העוזרת למין מסוים לשרוד ולהתרבות סיכוי גבוה יותר לעבור גם לדורות הבאים. או במילים אחרות, סביר להניח כי חלקי הגנום שהשתנו במידה רבה יותר מאז שהמין האנושי והשימפנזים נפרדו הם אלו שעיצבו ביותר את האדם.

בנובמבר 2004, לאחר חודשים של תיקון ושיפור התוכנה כך שתוכל לרוץ על צביר מחשבים גדול באוניברסיטת קליפורניה בסנטה קרוז, השגתי לבסוף קובץ שבו דורגו הרצפים שעברו שינוי מואץ. המנחה שלי, דייוויד האוסלר, עמד מאחורי והביט בתוצאות, כשעיניי נחו על הרצף שהופיע בראש הרשימה. היה זה מקטע של 118 בסיסים המכונה אזור אנושי מואץ 1 (HAR1). כשגיליתי זאת בדקתי מהו אותו HAR1 בעזרת דפדפן הגנום של האוניברסיטה, כלי ויזואלי המשתמש במידע המצוי במסדי נתונים ציבוריים.

בדפדפן הוצג רצף HAR1 אנושי וכן אותו הרצף בשימפנזה, בעכבר, בחולדה ובתרנגולת, כולם חולייתנים שהגנום שלהם כבר פוענח עד אז. התברר גם כי בשני ניסויי סריקה גדולים התגלתה פעילות HAR1 בשתי דגימות של מוח אנושי, אך המדענים טרם חקרו את הרצף או נתנו לו שם. “ענק!” צעקנו בתיאום מושלם, כשהבנו כי הרצף HAR1 עשוי להתגלות כחלק מגן פעיל במוח שטרם נחקר.

זכינו בכל הקופה. ידוע כי המוח האנושי שונה מאוד ממוח השימפנזה, בין השאר בגודלו, באופן סידורו ובמורכבותו. אבל המנגנונים האבולוציוניים וההתפתחותיים המייחדים את מוח האדם טרם הובנו כהלכה. הרצף HAR1 עשוי היה לזרות אור על פן מסתורי זה של הביולוגיה האנושית.

את השנה הבאה בילינו בנסיונות ללמוד כמה שרק אפשר על ההיסטוריה האבולוציונית של הרצף HAR1, על ידי השוואת אזור זה של הגנום בכמה מינים, ובכללם גם 12 חולייתנים נוספים שהגנומים שלהם מופו באותה עת.

במהרה התברר שעד הופעת בני האדם, התפתח רצף HAR1 לאט מאוד. יש הבדל של שני בסיסים בלבד בין הרצף הזה בתרנגולת ובין זה שבשימפנזה, שני מינים שדרכיהם האבולוציוניות נפרדו לפני כ-300 מיליון שנה, לעומת זאת, יש הבדל של 18 בסיסים בין האדם לשימפנזה, שדרכיהם נפרדו לפני זמן קצר בהרבה. עצם העובדה שרצף HAR1 נותר קפוא במשך מאות מיליוני שנים מלמדת על חשיבות תפקידו, והעובדה שרצף זה עבר שינוי פתאומי בבני אדם מורה על מפנה רציני שחל בתפקיד זה במהלך התפתחות האדם.

ב-2005 קיבלנו רמז עבה באשר לתפקידו של רצף HAR1 במוח, כשעמיתי פייר ון-דר-הייגן מן האוניברסיטה החופשית של בריסל קיבל מבחנה של עותקי HAR1 ממעבדתנו בעת שביקר בסנטה קרוז. בעזרת רצפי הדנ”א האלה הוא יצר בהנדסה גנטית סמן מולקולרי פלואורסצנטי הפולט אור כשרצף HAR1 מופעל בתאים חיים, כלומר כשהוא מתועתק מדנ”א לרנ”א (RNA).

כשגנים טיפוסיים מופעלים בתא, הדבר הראשון שהתא מייצר הוא עותק נייד של רנ”א שליח, ואז משתמש ברנ”א הזה כתבנית ליצירת החלבון הדרוש לו באותו רגע. בזכות הסימון הפלואורסצנטי התגלה כי רצף HAR1 פעיל בסוג של תאי עצב הממלאים תפקיד חשוב ביצירת דפוסים וארגון בשלב התפתחות קליפת המוח – השכבה החיצונית המקומטת של המוח. כשתאי עצב אלה אינם מתפקדים כהלכה, מתפתחת הפרעה מולדת חמורה ואף קטלנית: תסמונת המוח החלק, ובה חסרה קליפת המוח את קפליה האופייניים, כך ששטח הפנים שלה קטן בהרבה. תפקוד לקוי של תאי העצב האלה קשור גם לסכיזופרניה במבוגרים.

מתברר אפוא כי רצף HAR1 פעיל בדיוק בזמן ובמקום שעושים אותו למרכיב חיוני בהתפתחות קליפת מוח בריאה (ראיות אחרות מלמדות על תפקיד נוסף של הרצף בייצור זרע). ואולם, עמיתיי ואני טרם הצלחנו להבין איך בדיוק משפיע חלק זה של הקוד הגנטי על התפתחות קליפת המוח. יש לנו סיבה טובה לעסוק בכך במלוא המרץ: ייתכן כי פרץ השינויים שפקד את הרצף לאחרונה שינה את מוחנו במידה ניכרת.

רמזים בשפה
כשהשווינו בין גנומים שלמים של מינים אחרים הצלחנו גם להבין מדוע בני אדם שונים כל כך מן השימפנזה, על אף הדמיון הרב בין הגנומים שלהם. בשנים האחרונות מיפו גנומים של אלפי מינים (לרוב מיקרואורגניזמים). מתברר כי מיקום ההחלפות של בסיסים בדנ”א חשוב בהרבה ממספר ההחלפות בגנום כלשהו. או במילים אחרות, לא צריך לשנות הרבה פרטים בגנום כדי לקבל מין חדש. הדרך להתפתחות האדם מן האב המשותף לאדם ולשימפנזה לא הצריכה את האצת השעון המולקולרי כולו, אלא דווקא יצירת שינויים מהירים באזורים שיובילו להבדל ניכר בתפקוד האורגניזם.

רצף HAR1 הוא בהחלט אזור כזה. כך גם הגן FOXP2, שזיהיתי בו עוד רצף שהשתנה במהירות. חוקרים מאוניברסיטת אוקספורד שבאנגליה גילו שהרצף הזה קשור בדיבור. ב-2001 הם דיווחו כי בני אדם הסובלים ממוטציה בגן זה, אינם מסוגלים לבצע תנועות פנים עדינות ומהירות הדרושות לדיבור אף כי ברשותם היכולת הקוגניטיבית הדרושה לעיבוד שפה.

ברצף האנושי הטיפוסי מצויים כמה הבדלים לעומת אותו הרצף בשימפנזה: שתי החלפות בסיס ששינו את החלבון שהגן מקודד, והחלפות רבות נוספות שכנראה הובילו לשינוי האופן, הזמן והמקום שבו משתמש גוף האדם בחלבון זה.

לאחרונה גילינו גם מתי גרסת הגן FOXP2 המאפשרת דיבור הופיעה לראשונה בהומינידים. ב-2007 מיפו מדעני מכון מקס פלנק לאנתרופולוגיה אבולוציונית בלייפציג שבגרמניה את הגן FOXP2 שבודד ממאובן של אדם ניאנדרטלי ומצאו כי במין אדם נכחד זה כבר הופיע הגן בגרסתו המודרנית, באופן שאפשר לו אולי לבטא מילים כמונו.

הערכות באשר לתאריך היפרדותן של השושלות האנושית והניאנדרטלית מורות שהגרסה המודרנית של הגן FOXP2 הופיעה כבר לפני חצי מיליון שנה לכל הפחות. אך ההבדל המרכזי בין השפה האנושית לתקשורת קולית בקרב מינים אחרים נעוץ לא במבנה הפיזי, אלא ביכולת הקוגניטיבית, הקשורה לעתים קרובות לגודל המוח. מוח הפרימטים לרוב גדול מן הצפוי על פי גודל גופם, אך נפח המוח האנושי גדל פי יותר משלושה מאז ימיו של האב המשותף לאדם ולשימפנזה. את הצמיחה הפתאומית הזאת גנטיקאים מתחילים להבין רק כעת.

דוגמה לגן האחראי לגודל המוח בבני אדם ובבעלי חיים אחרים, ושנחקר כבר לעומק, הוא הגן ASPM. בדיקות גנטיות שנערכו בקרב אנשים הלוקים במיקרוצפליה, מחלה שבה המוח קטן ב-70% מן הרגיל, גילו שהגן ASPM, וכן שלושה גנים נוספים: MCPH1, CDK5RAP2 ו-CENPJ, שולטים בגודל המוח.

לאחרונה אף הוכיחו חוקרים באוניברסיטת שיקגו ובאוניברסיטת מישיגן שבאן ארבור, כי הגן ASPM עבר כמה פרצי השתנות במהלך האבולוציה הפרימטית, דפוס המורה על ברירה חיובית. לפחות אחד מפרצי ההשתנות האלה התרחש בשושלת האנושית אחרי התפצלותה מן השימפנזה, כך שייתכן כי הוא שימש מרכיב חשוב בהתפתחות מוחנו הגדול.

יש אזורים נוספים בגנום שייתכן כי השפיעו על התפתחות המוח האנושי באופן ישיר פחות. אותה סריקה ממוחשבת שהוליכה לזיהוי רצף HAR1, מצאה גם 201 אזורים אחרים שהשתנותם הייתה מואצת באדם, ורובם אינם מקודדים חלבונים או אפילו רנ”א (מחקר מקביל לשלנו, שנערך במכון וולקם טרסט סנגר בקיימברידג' שבאנגליה, גילה רבים מאותם רצפי HAR). אלו הם רצפי בקרה המורים לגנים שעל ידם מתי לפעול.

למרבה הפליאה, יותר ממחצית הגנים השוכנים על יד אותם רצפי HAR מעורבים בהתפתחותו ובתפקודו של המוח. וכפי שקורה בגן FOXP2, גם תוצריהם של גנים אלה משתתפים בבקרה על גנים אחרים. כך שעל אף חלקם הקטן באופן יחסי של רצפי HAR בגנום כולו, התמורות שחלו בהם היו עשויות להביא לשינוי עמוק במוח האנושי על ידי השפעה על פעילותן של רשתות גנים שלמות.

מעבר למוח

מאמץ רב הושקע אמנם בחקר האבולוציה של מוחנו המתוחכם, אבל יש גם מדענים החוקרים את התפתחותם של היבטים נוספים בגוף האדם. רצף HAR2, אזור בקרת גנים העומד במקום השני ברשימת הרצפים שבהתפתחותם חלה האצה, הוא דוגמה טובה לכך.

ב-2008 השוו חוקרים מן המעבדה האמריקנית על שם לורנס ברקלי בין גרסתו האנושית של רצף HAR2 (הידוע גם בכינויו HACNS1) לבין גרסה המצויה בפרימטים לא אנושיים. הם הוכיחו שהבדלים בבסיסים מסוימים מאפשרים לרצף הזה להפעיל גנים באזור שורש כף היד והאגודל בשלבי ההתפתחות העוברית, בניגוד לגרסה עתיקה יותר הקיימת בפרימטים אחרים. ממצא זה מרגש במיוחד, משום שהוא עשוי להסביר את השינויים הצורניים שחלו ביד האנושית, המאפשרים לנו להשתמש בידינו לצורך ייצור כלים מתוחכמים ושימוש בהם.

מלבד שינויים מבניים, חוו אבותינו גם תמורות התנהגותיות וגופניות שסייעו להם להסתגל לתנאים שונים ולנדוד לסביבות חדשות. תחילת השימוש באש לפני יותר ממיליון שנה, לדוגמה, וכן המהפכה החקלאית לפני 10,000 שנה, אפשרו לנו נגישות גבוהה יותר למזונות עתירי עמילן. אך לא די בתמורות תרבותיות בשביל לאפשר לנו לנצל מזונות עתירי אנרגיה כאלה. אבותינו נאלצו להסתגל לתזונה החדשה גם מבחינה גנטית.

דוגמה ידועה לכך מספקים השינויים שחלו בגן AMY1, המקודד ייצור עמילז, אנזים המסייע בעיכול עמילן, בבלוטות הרוק. בדנ”א של יונקים מופיעים עותקים מרובים של הגן הזה, ומספר העותקים משתנה ממין למין ואף בין בני אדם שונים. אך באופן כללי, לאדם יש עותקים רבים במיוחד של גן זה בהשוואה לפרימטים אחרים. גנטיקאים מאוניברסיטת אריזונה גילו ב-2007 כי הרוק של אנשים הנושאים יותר עותקי AMY1 מכיל יותר עמילז, כך שביכולתם לעכל יותר עמילן. נראה אפוא כי האבולוציה של הגן AMY1 קשורה הן למספר העותקים של הגן והן לשינויים ספציפיים ברצף הדנ”א שלו.

דוגמה ידועה נוספת להסתגלות תזונתית קשורה בגן המקודד לקטז (LCT), אנזים המאפשר ליונקים לעכל לקטוז, פחמימה הידועה בכינוי “סוכר החלב”. ברוב מיני היונקים, רק ולדות שטרם נגמלו מסוגלים לעכל לקטוז. אך לפני כ-9,000 שנה, ממש לא מזמן במונחים אבולוציוניים, שינויים בגנום האנושי יצרו גרסאות של הגן LCT המאפשרות גם למבוגרים לעכל לקטוז.

השינויים בגן LCT התפתחו בנפרד באירופה ובאפריקה, ואפשרו לנשאי הגן בגרסתו החדשה לעכל מוצרי חלב מצאן ומבקר מבויתים. כיום לצאצאיהם של רועים קדומים אלה סיכוי גדול יותר להצליח לעכל לקטוז לעומת בוגרים שמוצאם ממקומות אחרים בעולם, כמו אסיה ודרום אמריקה, שם רבים סובלים מרגישות לחלב משום שבגופם קיימת עדיין גרסתו הקדומה של הגן.

ידוע כי הגן LCT ממשיך להתפתח בבני אדם כיום, אך אין הוא היחיד. בפרויקט גנום השימפנזה הצלחנו לזהות 15 גנים נוספים המצויים כיום בתהליך של התרחקות מן הגרסה שפעלה אמנם היטב באבותינו הקופים וביונקים אחרים, אך באדם המודרני קשורה למחלות כמו אלצהיימר וסרטן.

כמה מן המחלות האלה פוגעות בבני אדם בלבד, או מופיעות בבני אדם בקצב גבוה יותר משהן מופיעות בפרימטים אחרים. מדענים חוקרים כיום את התפקודים שבהם הגנים האלה מעורבים, ומנסים להבין מדוע גרסאותיהם העתיקות מעורבות בהפרעות באדם. המחקרים האלה יוכלו לסייע לרופאים לזהות מטופלים בעלי סיכון גבוה יותר ללקות במחלות קטלניות אלה, בתקווה שכך יוכלו להקדים תרופה למכה וגם לגלות טיפולים חדשים להן.

אליה וקוץ בה

האדם, כמו כל מין ביולוגי, התגונן תמיד מפני מחלות כדי להצליח להעביר את המטען הגנטי שלו הלאה. ראיות ברורות במיוחד למאבק הזה מצויות במערכת החיסונית. כשחוקרים מחפשים ברירה חיובית בגנום האנושי, המועמדים הבולטים ביותר הם גנים הקשורים בחיסון. אין פלא שהאבולוציה עסוקה כל כך בשיפור גנים אלה: בהיעדר אנטיביוטיקה וחיסונים, סביר להניח כי המכשול שיעמוד בפני פרט המנסה להעביר את המטען הגנטי שלו לדור הבא הוא זיהום קטלני שעלול לפגוע בו לפני סוף שנות פוריותו.

גורם נוסף המאיץ את התפתחות המערכת החיסונית הוא הסתגלותם של גורמי המחלה עצמם אליה, דבר המוביל למירוץ חימוש אבולוציוני בין מיקרואורגניזמים לבעלי החיים הסובלים מהם.

מאבקים אלה מותירים את חותמם בדנ”א שלנו. הדבר נכון בעיקר לגבי רטרו-וירוסים, כמו נגיף האיידס, HIV, השורדים ומתרבים על ידי החדרת החומר הגנטי שלהם אל תוך הדנ”א שלנו. הגנום האנושי מרובב בעשרות עותקים של דנ”א רטרו-וירלי קצרצר, רבים מהם שייכים לנגיפים שגרמו למחלות לפני מיליוני שנים ושאינם קיימים עוד.

במשך הזמן צוברים הרצפים הרטרו-וירליים מוטציות אקראיות, ממש כמו כל רצף אחר, כך שהעותקים השונים המתקבלים דומים, אך לא זהים. אם נבדוק את מידת השונות בין העותקים, נוכל להשתמש בטכניקת השעון המולקולרי לתיארוך ההדבקה הרטרו-וירלית המקורית. את הצלקות שהותירו הזיהומים העתיקים האלה אפשר לראות גם בגנים של המערכת החיסונית שלנו, שנאלצו להשתנות תדיר כדי להתאים עצמם למאבק ברטרו-וירוס המשתנה ללא הרף.

הנגיף PtERV1 הוא מין ממצא עתיק שכזה. באדם המודרני משמש חלבון ששמו TRIM5α למניעת התרבות הרטרו-וירוס PtERV1 ודומיו. הראיות הגנטיות מורות על כך ששימפנזים, גורילות ובני אדם פרה-היסטוריים סבלו ממגפת PtERV1 שפקדה את אפריקה לפני ארבעה מיליון שנים.

כדי להבין איך הגיבו פרימטים שונים לנגיף זה, השתמשו חוקרים במרכז לחקר הסרטן על שם פרד הצ'ינסון בסיאטל בעותקים הרבים של PtERV1 שעברו מוטציות אקראיות בגנום השימפנזה, לשם שחזור הרצף הגנטי המקורי ויצירתו המחודשת של הרטרו-וירוס העתיק. לאחר מכן הם ביצעו ניסויים כדי לקבוע באיזו מידה של הצלחה יכול הגן TRIM5α להגביל את פעילותו של הנגיף שהוקם לתחייה.

מתוצאותיהם עולה ששינוי אחד בגן TRIM5α האנושי אפשר ככל הנראה לאבותינו להילחם בנגיף PtERV1 בהצלחה רבה יותר מבני דודינו הפרימטים (ייתכן כי שינויים נוספים בגן TRIM5α האנושי התפתחו בתגובה לרטרו-וירוסים דומים). בפרימטים אחרים מופיעים שינויים אחרים בגן TRIM5α, באופן שכנראה משקף את המאבקים שבהם ניצחו אבותיהם שלהם את הנגיף.

הנחלת תבוסה לסוג אחד של רטרו-וירוס אינה מבטיחה בהכרח הצלחה במאבק נגד רטרו-וירוסים אחרים. על אף שהתמורות בגן TRIM5α עזרו לנו לשרוד את מגפת ה- PtERV1, אותן תמורות ממש מקשות עלינו להילחם בנגיף האיידס. ממצא זה עוזר לחוקרים להבין מדוע HIV גורם למחלת האיידס בבני אדם, אך לא בפרימטים אחרים. אם כן, מתברר שהאבולוציה יכולה ללכת צעד אחד קדימה ושניים אחורה, וכך הדבר גם במחקר מדעי. זיהינו מועמדים מרגשים רבים להסברת הבסיס הגנטי לתכונות הייחודיות לאדם, אבל ברוב המקרים אנו יודעים רק עובדות בסיסיות ביותר בקשר לרצפים הגנטיים האלה. הפערים בידע שלנו עמוקים במיוחד באזורים כמו HAR1 ו-HAR2 שאינם מקודדים חלבונים.

רצפים אלה, הייחודיים לאדם והמתפתחים באופן מואץ, מתווים את הדרך להמשך המחקר. עלילתו של תהליך הפיכתנו לבני אדם לא תתמקד כנראה באבני הבניין שלנו, החלבונים, אלא באופן החדש שבו הרכיבה האבולוציה את אבני הבניין האלה בגוף על ידי יצירת תמורות בעיתוי הפעלתם של גנים שונים. מחקרים נסויים וחישוביים נערכים כיום באלפי מעבדות ברחבי העולם, ומבטיחים להבהיר לנו מה מתרחש באותו אחוז של הגנום, המבדיל בינינו לבין שימפנזים.

קתרין ס' פולארד (Pollard) היא ביו-סטטיסטיקאית באוניברסיטת קליפורניה שבסן פרנסיסקו. המאמר המלא התפרסם במגזין סיינטיפיק אמריקן – ישראל

במה שונה האדם?

• הרצף HAR1 – פעיל במוח, כנראה בעל תפקיד מכריע בהתפתחות קליפת המוח, איבר גדול במיוחד בבני אדם. קשור כנראה גם בייצור זרע
• הרצף FOXP2 – מסייע בהגיית מילים, ובכך מאפשר דיבור באדם המודרני
• הרצף AMY1 – מסייע בעיכול עמילן, מה שעזר כנראה לבני אדם קדומים להשתמש בסוגי מזון חדשים
• הרצף HAR2 – מפעיל גנים השולטים בהתפתחות שורש כף היד והאגודל, באופן שאפשר כנראה ליד האנושית לייצר ולהשתמש בכלים מתוחכמים
• הרצף LCT – מאפשר עיכול לקטוז במבוגרים, ובכך העלה את מוצרי החלב מצאן ובקר למעמד של מזון בסיסי

באותו נושא באתר הידען

• על המקור לדת ולמה השימפנזים חכמים יותר מבני אדם
• האבולוציה האנושית נמשכת
• מדענית ממכון ויצמן שותפה בפעינוח גנום השימפנזה – הפער מבני האדם 1.2%