שלושה חוקרים שבחנו כיצד התאים חשים את רמות החמצן זכו בפרס נובל לרפואה לשנת 2019

ועדת פרס נובל בפיזיולוגיה או ברפואה במכון הרפואי קרולינסקה בשבדיה הודיעה על הענקת הפרס לשנת 2019 לויליאם קיילין, סר פיטר רטקליף וגרג סמנזה

פרס נובל בפיזיולוגיה או ברפואה לשנת 2019 הוענק במשותף ובחלקים שווים (שליש כל אחד) לויליאם קיילין, סר פיטר רטקליף וגרג סמנזה, על תגליותיהם בתהליכי חישת רמות חמצן של התאים הנחוצים לקיום החיים.
שלושת חתני הפרס קיבלו אותו בזכות מחקריהם שבחנו את אופן ההסתגלות של תאים לרמות חמצן במצבים משתנים, כגון: הריון, שהייה בגבהים, מחלת הסרטן ואפילו בריפוי פצעים. התגליות הייחודיות שבזכותן זכו השלושה בפרס מתמקדות במנגנונים המולקולריים שקובעים כיצד בדיוק התאים מסתגלים כאשר אספקת החמצן יורדת או עולה.
על תגליותיהם אלה הזוכים בפרס, כמדי שנה, מקבלים פרס כספי על סך 1.5 מיליון דולר.

בעלי חיים צריכים חמצן על מנת להמיר מזון לאנרגיה זמינה. החשיבות הבסיסית של חמצן היתה מובנת מאליה מזה מאות בשנים, אולם האופן שבו התאים מסתגלים לשינויים ברמות החמצן היה בגדר תעלומה מזה זמן רב.
ויליאם קיילין, סר פיטר רטקליף וגרג סמנזה חשפו כיצד תאים מסוגלים לחוש ולהסתגל לשינויים בזמינות החמצן. הם זיהו מנגנון מולקולארי המווסת את פעילות הגנים בתגובה לרמות משתנות של חמצן בתאים.
התגליות החשובות של חתני פרס הנובל לשנה זו חשפו את המנגנון של אחד מהתהליכים הסתגלניים החיוניים ביותר לחיים. הם קבעו את הבסיס להבנה שלנו באשר לאופן שבו רמות החמצן משפיעות על מטבוליזם תאי ועל הפעילות הפיזיולוגית בגוף. התגליות שלהם גם סוללות את הדרך לפיתוח אסטרטגיות יעילות חדשות שנועדו להיאבק באנמיה, בסרטן ובמחלות רבות אחרות.

חמצן בתהליכים בסיסיים

חמצן, בעל הנוסחה הכימית O2, מרכיב כחמישית מהאטמוספירה של כדור הארץ. חמצן הוא מרכיב חיוני להישרדות בעלי חיים; נעשה בו שימוש באברון מיטוכונדריה הקיים כמעט בכל התאים החיים שם הוא משמש בהמרת מזון לאנרגיה זמינה. אוטו היינריך ורבורג, אשר זכה בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 1931, גילה כי המרה זו מתבצעת בעזרת תהליך אנזימטי.
אנזימטי.
במהלך האבולוציה התפתחו מנגנונים שנועדו להבטיח אספקה מספקת של חמצן לרקמות ולתאים. גוף עורק הראש (נקרא גם עורק התרדמה), הסמוך לכלי דם גדולים משני צדי הצוואר, מכיל תאים ייעודיים החשים את רמות החמצן שבדם. החוקר קורניי ז’אן פרנסואה היימנס, חתן פרס נובל לרפואה לשנת 1938, היה אחראי לתגליות המראות כיצד רמות החמצן בדם הנמדדות על ידי גופים אלו שולטות בקצב הנשימה שלנו על ידי יחסי גומלין ישירים עם המוח.

HIF (Hypoxia-inducible factors, גורמים מושרי מיעוט חמצן) נכנסים לזירה

בנוסף להסתגלות המהירה לרמות נמוכות של חמצן (היפוקסיה) המבוססות על גוף עורק הראש, קיימים מנגנוני הסתגלות פיזיולוגיים בסיסיים אחרים. תגובה פיזיולוגית חשובה למיעוט חמצן בגוף היא העלייה ברמות של ההורמון אריתרופואיטין (Erythropoietin) הגורם להגברת קצב הייצור של תאי דם אדומים (אריתרופויזה). החשיבות של בקרה הורמונלית של מנגנון האריתרופויזה התגלה כבר בתחילת המאה העשרים, אולם כיצד תהליך זה עצמו נשלט על ידי חמצן נותר בגדר תעלומה.

גרג סמנזה חקר את הגן האחראי לאריתרופואיטין וכיצד הוא מווסת על ידי רמות חמצן משתנות. על ידי שימוש בעכבר שהגנים שלו עברו שינויים, החוקר הראה כי מקטעי דנ”א מוגדרים הממוקמים בסמוך לגן האריתרופואיטין הם אלו המתווכים את התגובה למיעוט חמצן. גם סר פיטר רטקליף חקר וויסות תלוי-חמצן של גן האריתרופואיטין, ושתי קבוצות המחקר גילו כי המנגנון לחישת החמצן קיים בכל הרקמות, ולא רק בתאי כליה שבהם נוצר באופן רגיל הא
ריתרופואיטין. אלו היו ממצאים חשובים המראים כי המנגנון הוא מנגנון כללי ומתפקד בסוגי תאים שונים רבים.

החוקר סמנזה רצה לזהות את המרכיבים התאיים המתווכים את התגובה הזו. על ידי שימוש בתאי כבד שגודלו בתרבית הוא מצא תצמיד חלבוני הנקשר לאותם מקטעי דנ”א שזוהו כבר במסגרת מצבים של מיעוט חמצן. הוא כינה את התצמיד הזה בשם גורם מושרה מיעוט חמצן (HIF). בשלב זה החלו מאמצים רבים על מנת לבודד את התצמיד הזה, ובשנת 1995, החוקר סמנזה פרסם חלק מממצאיו החשובים, לרבות זיהוי של הגנים המקודדים לגורם זה. נמצא כי תצמיד זה מורכב משני חלבונים שונים הנקשרים לדנ”א. חלבונים אלו, השייכים למשפחה של גורמי שעתוק (חלבון הנקשר לרצף DNA ספציפי), כונו משלב זה בשמות HIF-1α ו-ARNT. כעת, החוקרים יכלו להתחיל ולנסות לפצח את התצרף הזה, ולהבין מהם המרכיבים הנוספים המעורבים במנגנון זה, וכיצד הוא מתפקד.

VHL: שותף בלתי צפוי
כאשר רמות החמצן גבוהות, התאים מכילים ריכוז נמוך של HIF-1α. אולם, כאשר רמות החמצן נמוכות, כמות גורם זה מתגברת כך שהוא יוכל להיקשר יותר ובעקבות כך לווסת את רמות הגן של ההורמון אריתרופואיטין, וכן את הרמות של גנים אחרים המכילים מקטעי דנ”א הנקשרים לגורם (איור 1). מספר קבוצות מחקר הראו כי התצמיד HIF-1α, המתפרק באופן רגיל במהירות, מוגן מפני פירוק במצב של מיעוט חמצן (היפוקסיה). כאשר רמות החמצן רגילות, מנגנון תאי המכונה בשם פרוטאזום (Proteasome), שהתגלה על ידי חתני פרס הנובל לכימיה לשנת 2004, הישראלים אהרן צ’חנובר ואברהם הרשקו והמדען אירווין רוז, מפרק את התצמיד HIF-1α. בתנאים אלו, חלבון קטן, בשם אוביקוויטין (ubiquitin), נוסף לחלבון ה-HIF-1α. החלבון אוביקוויטין מתפקד בתור תג של חלבונים המיועדים לפירוק בתוך מבנה הפרוטאזום. כיצד החלבון אוביקוויטין נקשר לתצמיד HIF-1α באופן תלוי-רמות חמצן נותר שאלת מחקר עיקרית.
הפתרון הגיע מכיוון בלתי צפוי. בערך באותו זמן שבו סמנזה ורטקליף בדקו את הוויסות של חלבון האריתרופואיטין, חוקר הסרטן ויליאם קיילין חקר תסמונת גנטית בשם מחלת וון היפל-לינדאו (VHL). מחלה גנטית זו מובילה לסיכון מוגבר משמעותית להתפתחותם של סוגי סרטן מסוימים במשפחות שבהן יש מוטציות בגנים האחראים למחלה. קיילין הראה כי גן ה-VHL מקודד חלבון המונע התפתחות של סרטן. קיילין גם הראה כי תאי סרטן שבתוכם חסר הגן התפקודי ל- VHLמבטאים רמות גבוהות באופן לא רגיל של גנים מווסתי-היפוקסיה; אולם, כאשר מכניסים מחד את הגן לתאי סרטן, מחדשים את הרמות הרגילות. ממצא זה היה רמז חשוב שהראה כי VHL מעורב בצורה כלשהי בבקרה על התגובה להיפוקסיה. רמזים נוספים הגיעו מקבוצות מחקר אחדות שהראו כי VHL הוא חלק של תצמיד המתייג חלבונים באוביקוויטין, תוך סימונם עבור הפירוק בפרוטאזום. רטקליף וקבוצת המחקר שלו חשפו לאחר מכן תגלית חשובה: הם הראו כי VHL מסוגל להגיב פיזית עם HIF-1α והוא נדרש לשם הפירוק שלו במצב של רמות חמצן רגילות. ממצא זה קישר בין שני המרכיבים הללו: VHL ו-HIF-1α.

חמצן מסיט את שיווי המשקל
חלקים רבים מהתצרף הורכבו במקומם המתאים, אולם עדיין לא הוסבר כיצד רמות החמצן מווסתות של יחסי הגומלין שבין שני המרכיבים VHL ו-HIF-1α. המחקר המשיך והתמקד בחלק ספציפי בחלבון ה- HIF-1α שנמצא כחיוני לפירוק תלוי-VHL, ושני החוקרים קיילין ורטקליף חשדו כי המפתח לחישת חמצן מצוי איפשהו בחלק חלבון זה. בשנת 2001, במסגרת שני מאמרים שפורסמו ברבים, החוקרים הראו כי בתנאי רמות חמצן רגילות, קבוצות הידרוקסיל מוספות בשני מיקומים ספציפיים במרכיב HIF-1α (איור 1). שינוי כימי זה בחלבון, המכונה בשם prolyl hydroxylation, מאפשר ל-VHL לזהות ולהיקשר לרכיב HIF-1α, וממצא זה מסביר כיצד רמות חמצן רגילות שולטות בפירוק מהיר של HIF-1α בסיוע של אנזימים הרגישים לנוכחות חמצן (prolyl hydroxylases). מחקר נוסף על ידי רטקליף ואחרים זיהה את האנזימים האחראים למנגנון זה. הם גם הראו כי תפקיד השפעול הגני של HIF-1α ווסת על ידי הידרוקסילציה תלוית-חמצן. חתני פרס הנובל חשפו כעת את מנגנון חישת החמצן והראו כיצד הוא פועל לפרטי פרטיו.

חמצן אחראי לפיזיולוגיה ולפתולוגיה
תודות לעבודה המחקרית פורצת הדרך של חתני פרס נובל אלו, אנו יודעים כיום הרבה יותר אודות האופן שבו רמות חמצן שונות מווסתות תהליכים פיזיולוגיים בסיסיים. חישת חמצן מאפשרת לתאים להתאים את המטבוליזם שלהם לרמות חמצן נמוכות, לדוגמה, בשרירים שלנו, במהלך אימון נמרץ. דוגמאות אחרות של תהליכים מותאמים הנשלטים על ידי חישת חמצן כוללים, בין היתר, את היצירה של כלי דם חדשים והייצור של תאי דם אדומים. מערכת החיסון שלנו, ותפקודים פיזיולוגיים רבים אחרים, מכווננים גם הם על ידי מנגנון של חישת חמצן. חישת חמצן הודגמה כחיונית אפילו במהלך התפתחות עוברית, זאת במטרה לשלוט בגדילה של כלי דם נורמליים ובהתפתחות השלייה.

חישת חמצן היא מנגנון מרכזי במספר גדול של מחלות (איור 2). למשל, מטופלים עם מחלת כליות כרונית סובלים לעיתים קרובות מאנמיה חמורה בשל ביטוי מוקטן של אריתרופואיטין. האריתרופואיטין מיוצר בתאי כליה והוא חיוני לבקרה על הייצור של תאי דם אדומים, כפי שהוסבר מעלה. יתרה מכך, למנגנון מווסת חמצן יש תפקיד חשוב במחלת הסרטן. בגידולים, מנגנון מווסת החמצן משמש על מנת לזרז את הייצור של תאי דם אדומים ולשנות את המטבוליזם שלהם על מנת להגביר את קצב הייצור של תאי סרטן. מאמצי מחקר משמעותיים במעבדות האקדמיה ובחברות תרופות מתמקדים כעת בפיתוח של תרופות המסוגלות לשבש את מצבי המחלות השונות על ידי שפעול או עיכוב מנגנון חישת החמצן.

William G. Kaelin, Jr.
ויליאם קיילין נולד בשנת 1957 בניון-יורק. הוא קיבל את תואר הרפואה שלו מאוניברסיטת דיוק, דורהאם. הוא התמחה ברפואה פנימית ובאונקולוגיה באוניברסיטת ג’ונס הופקינס בבלטימור. הוא הקים מעבדת מחקר משלו במכון הסרטן ע”ש דאנה-פרבר והפך לפרופסור מן המניין בביה”ס לרפואה של הרווארד בשנת 2002.

Sir Peter J. Ratcliffe
סר פיטר רטקליף נולד בשנת 1954 בלנקשייר, בריטניה. הוא למד רפואה באוניברסיטת קיימברידג’ והתמחה בנפרולוגיה באוניברסיטת אוקספורד. הוא ייסד קבוצת מחקר עצמאית באוניברסיטת אוקספורד והפך לפרופסור מן המניין בשנת 1996. הוא המנהל של המחקר הקליני במכון פרנסיס קריק בלונדון וחבר במספר מכוני מחקר נוספים בתחום הסרטן.

Gregg L. Semenza
גרג סמנזה נולד בשנת 1956 בניו-יורק. הוא קיבל את תואר הבוגר שלו בביולוגיה מאוניברסיטת הרווארד בבוסטון. את תואר הדוקטור/רפואה שלו הוא השלים באוניברסיטת פנסילבניה בביה”ס לרפואה, פילדלפיה בשנת 1984 והתמחה ברפואת ילדים באוניברסיטת דיוק. את משרת הבתר-דוקטור שלו הוא ביצע באוניברסיטת ג’ון הופקינס בולטימור ושם הוא הקים גם קבוצת מחקר עצמאית משלו. הוא הפך לפרופסור מן המניין באוניברסיטת ג’ון הופקינס בשנת 1999, ומאז שנת 2003 הוא המנהל של תוכנית המחקר הווסקולרית במכון להנדסת תאים באוניברסיטת ג’ון הופקינס.