חתן פרס נובל סידני אלטמן: “אפשר לחסל את עמידותם של חיידקים רבים לאנטיביוטיקה, חברות התרופות לא כל כך משתפות פעולה”

פרופ’ סידני אלטמן, חתן פרס נובל לכימיה, שותף לפיתוח אנטיביוטיקה הפועלת נגד חיידקים עמידים, מותח ביקורת על חברות התרופות הממאנות להשתמש בשיטה הזו משום שיישומה יהיה יקר מדי עבורם. פרופ’ אלטמן הרצה בפני מאות תלמידים מחוננים מכל רחבי העולם שהשתתפו בכנס WSCI בשבוע שעבר בירושלים

פרופ’ סידני אלטמן, פרופסור לביולוגיה מולקולרית, וביולוגיה של התא והתפתחותית באוניברסיטת ייל. אלטמן הוא חתן פרס נובל לכימיה בשנת 1989 יחד עם תומאס צ’ק בעד חקר התכונות הקטליטיות של ה-RNA” RNA הקטליטי” שותף כיום עם מספר מדענים נוספים לפיתוח אנטיביוטיקה הפועלת נגד חיידקים עמידים, מותח ביקורת על חברות התרופות הממאנות להשתמש בשיטה שהוא שותף בפיתוחה ואשר יכולה להחזיר את הרגישות לאנטיביוטיקה לחיידקים ולטפילים שפיתחו עמידות, משום שיישומה יהיה יקר מדי עבורם. פרופ’ אלטמן הרצה בפני מאות תלמידים מחוננים מכל רחבי העולם שהשתתפו בכנס WSCI בשבוע שעבר בירושלים. בכנס השתתפו מאות גאוני מדע ומתמטיקה מ-75 מדינות, ו-15 חתני וכלות פרס נובל בתחומי המדעים ומדלית פילדס במתמטיקה.

כבר בתקציר שפרסם לפני בואו מותח אלטמן ביקורת על חברות התרופות: “לתרופות האנטיביוטיות של היום יש אורך חיים מוגבל והן מובסות בשל הפיתוח המהיר של חיידקים וטפילים העמידים אליהן. טכנולוגיה חדשה, שתוכננה במטרה לפתח תרופות אנטיביוטיות בעלות אורך חיים גבוה דרושה בדחיפות. אנו משתמשים בתרכובות חדשות המחסלות זנים רבים של חיידקים ואת טפיל המלריה. חברות התרופות איטיות מאוד בייצור מוצרים חדשים מכיוון שהן מעדיפות את הרווח על פני האלטרואיזם.

“עמידות חיידקים וזנים מסוימים של טפיל המלריה לתרופות הנמצאות בשימוש כיום היא בעיה כלל עולמית, העובדה שבמערב אירופה ובצפון אמריקה התפרסמו בשנה שנתיים האחרונות מאמרים רבים המתארים את חומרת הבעיה. אם לא נתגבר על העמידות הבלתי נמנעת של החיידקים לתרופות אלה נשוב לעידן שלפני 1930 שבהם לא היו כלל תרופות לטיפול בזיהום חיידקי.”

פרנסיס קריק הסביר כבר בשנות החמישים והשישים את התהליך המתרחש בתוך התאים כאשר ה-DNA מתורגם ל-RNA ובחזרה. ה-RNA נקשר לריבוזום, ושם המידע האצור בו מתורגם לחלבונים ואז המידע הזה נקבע ואי אפשר להעביר אותו לשום מקום אחר. בעשור האחרון אנו יודעים שאין סוג אחד של RNA אלא סוגים רבים, ולכל אחד תפקיד שונה בתוך התא. גילינו שקיימים גם ncRNA – מולקולות RNA שאינן מתורגמות לחלבונים. יש להן תפקיד חשוב בבקרת תהליכים בתוך התא ובתהליך ההתמיינות הקובע אם התא יהפוך לתא שיער או עור לדוגמה.”

“לבעיית עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה יש כמה מקורות. הראשון הוא מתן יתר של תרופות על ידי רופאים למחלות רבות. אם אתה סובל מהצטננות ואתה הולך לרופא והרופא נותן לך אנטיביוטיקה זו טעות. איננו מכירים אף אנטיביוטיקה שמטפלת בהצטננות. הצטננות נגרמת על ידי וירוסים. רבות מהתרופות הנמצאות בשימוש היום סבלו מעודף שימוש. הבעיה השניה, בעיקר בעולם המוסלמי, אך גם במקומות אחרים בעולם היא האבסת חיות משק – בקר, עופות וחזירים בכמות אדירה של תרופות אנטיביוטיות כדי למנוע מבעל החיים להידבק במחלות. הדבר גורם להתפשטות חיידקים באוכלוסיות שאחרת לא היו נדבקות. במדינות עולם שלישי נוספות, מספקות חברות התרופות אנטיביוטיקה בתרופות מדף. קל מאוד להשיג תרופות אנטיביוטיות ולהשתמש בהן וכך אנו מכינים את החיידק לרכוש עמידות. לבסוף, מקור הרווח של חברות התרופות, למעט במדינות מועטות בהן קל למכור תרופות והן מפיקות רווחים, אינו מגיע מהתרופות השוטפות. כמובן זה מוקד רווח כשלעצמו אך מרבית ההכנסות והרווחים של חברות התרופות מגיעים מפיתוח תרופות חדשות לטיפול במחלות סופניות, כמו לדוגמה סוגים שונים של סרטן.”

(הערת העורך, פרופ’ עדה יונת, כלת פרס נובל לכימיה לשנת 2009 אמרה דברים דומים בכנס Life Science Baltics ב-2012. היא הסבירה בפשטות שאנטיביוטיקה נוטלים לתקופה קצרה, ואילו תרופות למחלות כרוניות נוטלים עשרות שנים ולכן חברות התרופות מעדיפות להשקיע בהן ולא באנטיביוטיקה. א.ב.) .

וממשיך אלטמן: “חברות התרופות אומרות שהמטרות שלהן הן במקום הראשון רווח ובמקום השני אלטרואיזם. הן טוענות שהחלוקה בין שתי המטרות שווה. אינני סבור כך, להערכתי, למטרת הרווח משקל של 90% ולאלטרואיזם רק 10%.”

ברוסיה דווח בשנות התשעים כי בבתי חולים רבים עד 70% מחולי השחפת נשאו חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה המיועדת לחיסול המיקרו-בקטריה (כדוגמת חיידק השחפת). בישראל הנתונים די דומים לאלו של ארה”ב ומערב אירופה. בתאילנד לדוגמה יש שיעור גדול של עמידות לשחפת ומלריה, כ-75% מהנשאי החיידקים עמידים לתרופות. פלסמודיום, טפיל המלריה, מדביק בשנה כ-2 מיליון בני אדם בשנה, מתוכם 600 אלף מתים מדי שנה, בעיקר נשים וילדים.

“מאמר שנכתב על ידי Xiao ושותפיו ופורסם ב-PLoS Medicine ב-2013, מדגים את מספר מקרי המוות שאירעו בסין, באיחוד האירופי וארה”ב בשנת 2012 הנובעים מעמידות חיידקים לתרופות. 80 אלף מתים בסין, 25 אלף ברחבי האיחוד האירופי ו-23 אלף בארה”ב. אנו מפיצים מספר רב של חיידקים לסביבה, ומוטציות אקראיות של קידוד ה-DNA של החיידק. אנשים הפכו להיות עמידים לתרופות כאשר החיידקים שהם נושאים הפכו לעמידים לתרופות.

כיצד נוצרת עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה

“ה-DNA – המולקולה בעלת שני הגדילים מורכבת מרצפים של ארבעה בסיסים (מונומרים) המכונים T, C,G וA . מספר תהליכים כימיים בהם מעורבים המונומרים יכולים לשנות את טבעם בדרכים שונות. לדוגמה A במיקום אחד שונה באמצעות ריאקציות כימיות והוחלף ב-C. שינוי זעיר כזה יכול לגרום לתא החיידק להיות עמיד לנוכחות של תרופה מסויימת. מוטציה אחת יכולה לשנות את ה-DNA של התא ולהפוך אותו לעמיד לתרופות.”
“אני חוקר במשך שנים רבות אנזים החותך את מולקולת ה-RNA שליח בנקודה שבה אני מעוניין בנתק הזה, באמצעות פגיעה בקשרי מימן שהם קשרים חלשים המשתתפים בתופעות רבות בטבע. אנחנו יכולים לקחת כל RNA בכל כל תא, לקרוא את הרצף שלו, ומולקולה נוספת המכונה External Guide System (EGS) החותכת את ה-RNA בכל נקודה שאנו רוצים. באמצעות שימוש ב-EGS אנו יכולים להיפטר ממרבית הביטוי של הגן המקודד את ה-RNA הספציפי. אנחנו משתמשים בשיטה כדי לפתח סוג חדש של אנטיביוטיקה. באמצעות הפחתת הביטוי של הגן שמקודד חלבון הגורם לתאים שלנו להיות עמידים או רגישים לאנטיביוטיקה. אנחנו מחפשים את התאים העמידים לאנטיביוטיקה והופכים אותם שוב רגישים לתרופות. אנו משתמשים בנגזרת של RNA ולא ב-RNA טבעי כי ל-RNA הטבעי יש נטייה להתפרק די מהר בתוך התא ומחוצה לו. ”

תיאור השיטה להחזרת הרגישות לחיידקים

“אף על פי שהשיטה החדשה שלנו להפחתת העמידות של תאים לאנטיביוטיקה פועלת היטב, חברות התרופות פועלות עדיין בשיטות ישנות ומייצרות תרופות דומות לתרופות קיימות המסתמכות על מוטציה בודדת כדי להימנע מהעמידות. ל’סוכן’ שפיתחנו נדרש לעבור לפחות שלוש מוטציות לפני שהתא יהפוך לרגיש לתרופה. אם אנו חיים באוכלוסיות שבהן נוכחים חיידקים רבים, יידרשו שנתיים לחיידקים לפתח עמידות לתרופות הקונבנציונליות. בשיטה שלנו יידרשו 8-6 שנים לפחות למוטציות להופיע, ויהיה מספיק זמן כדי למצוא שיטות לעקיפת הבעיה.
“בדקנו את השפעת החומר על מספר סוגים של חיידקים ובהם החיידק העמיד הנפוץ ביותר בבתי החולים MRSA אנחנו יכולים להראות שמספר קטן מאוד של חיידקים נשאר בחיים אחרי הטיפול שלנו. גידלנו תרבית חיידקים במעבדה, הוספנו את החומר שפיתחנו וראינו כמה מהם נותרו לאחר שש שעות וכמה מתו וההצלחה היתה גדולה.”

הרצף שאנחנו ממקדים בו באמצעות ה-EGS הוא חלק מאנזים המכונה gyrA החיוני לתהליך שכפול ה-DNA של חיידקים רבים. אם ניקח כדוגמה את הפלסמודיום, טפיל המלריה,. מחזור החיים של הפלסמודיום הוא כדלהלן: יתוש נושא את הטפיל בדמו, כאשר היתוש עוקץ אדם, הטפיל חודר לתוכו ומתפשט בגוף דרך הכבד ולבסוף הוא מגיע לתאי הדם האדומים. לתאי הדם האדומים אין כלל DNA אך כאשר הטפיל נוכח שם ה-DNA היחיד הוא ה-DNA של הטפיל. כאשר יתוש אחר עוקץ את אותו אדם, תאי הדם ובהם הטפיל עוברים אליו והמחזור נמשך. הצלחנו לפתח תהליך תרופתי שבו אנחנו מתמקדים בגן ה gyrA – של הטפיל, וכך הצלחנו לחסל את הפלסמודיום ולעצור את התפשטותו. ”
“התרופה שבה נעשה השימוש הנרחב ביותר בדרום מזרח אסיה נגד מלריה כיום היא ארטימיסינין, תרכובת שהיא נגזרת של מוצר צמחי בסין. בשנתיים-שלוש האחרונות ראינו שהעמידות לארטימיסינין עלתה. זו בעיה גדולה מאוד בבריאות הציבור. השאלה מה אנו יכולים לעשות.”
“חיוני שנשנה את התפיסה של חברות התרופות כך שיפתחו סוכנים חדשים שינטרלו חיידקים וטפילים עמידים לאנטיביוטיקה. ייצור התרופות בשיטה שפיתחנו בקנה מידה המוני עלול להיות יקר פי 4-3 יותר מאשר פיתוח תרופות מהסוג הקיים היום. אך אם אנו רוצים לרפא מיליון בני אדם בשנה בדרום מזרח אסיה, ולאפשר להם לחיות, שווה להוציא 3-2 מיליון דולר יותר כדי לעשות זאת (אני מניח שהתכוון למיליארדים א. ב.). זה המסר החשוב של ההרצאה שלי.”

תקציר ההרצאה

לסרט הוידאו המתעד את ההרצאה באתר כנס WSCI מהדקה ה-20

עוד בנושא באתר הידען:

• המרכז לבקרה ומניעת מחלות בארה”ב: הגענו לסוף עידן האנטיביוטיקה
• פרופ’ עדה יונת: “חוסר הרצון של חברות התרופות לפתח אנטיביוטיות חדשות מסיבות כלכליות עלולה להחזיר אותנו עשרות שנים לאחור בכל הנוגע לתוחלת החיים”
• סוג חדש של אנטיביוטיקה יחסל חיידקים העמידים לתרופות הקיימות