סרטן – לא מה שחשבתם

מחקרים חדשים מצביעים על קשר גנטי בין סוגים שונים של גידולים אלימים

סרטן היא מחלה המאופיינת בריבוי מהיר מאוד של תאים, שהגוף איבד את השליטה על קצב החלוקה שלהם. למעשה, אין מדובר במחלה אחת, אלא בשורה ארוכה של מחלות שיש להן בסופו של דבר מאפיין אחד מרכזי – אותה חלוקה בלתי מבוקרת של תאים. למה הדבר דומה? כאילו היינו מתייחסים אל כל כאבי הראש כאל מחלה אחת, אף על פי שכאב ראש הוא תסמין (סימפטום) של מחלות רבות ומצבים רפואיים שונים. אז נכון, הגידול הסרטני אינו רק סימפטום, אבל הוא גם לא בדיוק הגורם למחלה. הגידול הוא התופעה שאנו רואים, תוצאה של שינויים גנטיים המתחוללים בתאי הגוף.

הסיווג המקובל של סוגי הסרטן נעשה לפי האיבר או הרקמה שהם תוקפים. רובנו אומרים “סרטן השד”, “סרטן ריאות”, “סרטן הכבד” וכו’. גם הרופאים משתמשים במידה רבה בחלוקה הזו, אף על פי שלרשותם עומדים גם אבחונים רבים נוספים הקשורים בסוג התאים הסרטניים (כמו קרצינומה, סרקומה, לימפומה וכו’), בשלב ההתפתחות של הגידול ובדפוס ההתפתחות שלו. יש גידולים “אלימים” המתפתחים במהירות וגורמים פגיעה קשה ברקמות ובאברים ויש גידולים המתפתחים לאט מאוד וכמעט אינם מורגשים. שני מחקרים שראו אור בימים האחרונים מחזקים את האפשרות שהשיטה הקיימת לסיווג הגידולים הסרטניים, אינה מתאימה, ויש לסווג את הגידולים על פי מאפיינים גנטיים, בלי קשר (כמעט) לאיבר שהם תוקפים.

כיצד נוצר הסרטן

המפתח לתהליכים סרטניים הן מוטציות – כלומר טעויות ברצף ה-DNA. הצופן הגנטי של כולנו מורכב בסך הכל מארבע אותיות שונות, שהן בעצם בסיסים כימיים, המסומנים לשם נוחות באותיות A, G, C, T. אנחנו עדיין לא מבינים את תפקידם של רוב רצפי ה-DNA, אבל ידוע לנו היטב כי אחד התפקידים המרכזיים שלהם הוא נשיאת ההוראות לייצור חלבונים. כל שלוש “אותיות” ברצף ה-DNA הן קוד לחומצת אמינו אחת, כשחלבון שלם הוא שרשרת המורכבת ממאות ואף אלפי חומצות כאלה. לאחר ייצור השרשרת מתארגן החלבון למבנה מרחבי מושלם. טעות ברצף ה-DNA עשויה להיות חסרת משמעות לגמרי. ייתכן שהיא כלל לא תגרום לשינוי ברצף החלבון, או שתגרום לשינוי מזערי בלבד, שלא ישפיע על המבנה של החלבון השלם או על התפקוד שלו. מצד שני, טעות קריטית במקום קריטי ברצף של חומצות האמינו, עלולה להביא לפגם במבנה של החלבון השלם, ואולי אף לגרום לכך שהחלבון כולו לא יתפקד. מוטציות כאלה הן אמנם נדירות מאד, אבל כשכל תא בגופנו מכיל כשלושה מיליארד אותיות כאלה, הן בהחלט עלולות להתרחש, על אף מנגנון הבקרה המשוכלל שאמור למנוע את רוב הטעויות. רוב החוקרים סבורים כי התפתחות של גידול סרטני היא תוצאה של הצטברות מוטציות. כלומר – דרושות כמה טעויות קריטיות במבנים של כמה חלבונים, או של רצפי DNA חשובים, כדי להביא לאותו מצב נוראי של אובדן השליטה על חלוקת התאים. למרבה הצער, הידע שלנו בדבר המוטציות הגורמות לסרטן, עדיין דל ביותר. בסופו של דבר הצטברות של מוטציות במבנה של חלבונים, או ברצפי בקרה (רצפים של DNA המסמנים היכן מתחיל ונגמר הגן), פוגעת באחד או יותר מהמנגנונים שאמורים לפקח על חלוקת התא. ייתכן גם שהפגיעה היא באחד ממנגנוני האבטחה – יש לתאים למשל מנגנון “השמדה עצמית”, שאמור לפעול אם התא חורג מהתפקוד התקין שלו, אבל בסוגי סרטן מסויימים המנגנון הזה אינו פועל.
מדענים מכירים כיום לא מעט מוטציות המזוהות עם סוגים שונים של סרטן, אך הידע על הקשר הישיר שלהן למחלה, על הדרך המדוייקת שבה הן גורמות לאובדן הבקרה על חלוקת התאים ועל צירופי המוטציות הגורמים לתחילתו של התהליך הסרטני, עדיין חסר מאוד.

זה בגנים שלנו

לפני כשבע שנים הושק בארצות הברית מיזם המכונה “אטלס הגנום של הסרטן” (The Cancer Genome Atlas, ולגמרי לא במקרה ראשי התיבות של המיזם באנגלית הן TCGA – ארבע “אותיות” ה-DNA). המיזם התחיל כפיילוט נסיוני עם שלושה סוגי גידולים, וכמה שנים לאחר מכן הורחב למימדיו הנוכחיים – מאמץ מרוכז של מוסדות מחקר רבים לזהות את הדפוסים הגנטיים של 20 סוגי סרטן, על סמך בחינה של לא פחות מ-10,000 גידולים. ממצאים ראשונים של המיזם הזה, מחזקים את הסברה שיש קווים משותפים לגידולים מסויימים, גם אם הם מתפתחים ברקמות שונות. כך למשל מצאו החוקרים קשר גנטי (כלומר, מוטציות דומות) בין סוגים מסויימים של סרטן שד, סרטן ריאות וסרטן המעי הגס.

שני המאמרים שפורסמו בימים האחרונים במסגרת המיזם, מעניקים עוד אישוש לכך שהדפוס הגנטי של הסרטן כנראה חשוב לא פחות – ואולי אפילו יותר – ממקום הגידול. במאמר שראה אור בכתב העת Nature, מדווח צוות חוקרים מבית החולים סלואן קטרינג (Sloan Kettering) בניו-יורק על בחינה גנטית של יותר מ-370 גידולים אלימים של רירית הרחם. הם מצאו כמה מוטציות אופייניות לגידול הזה ולגידול אלים הפוגע בשחלות, וכן דמיון גנטי לא מבוטל גם לסוג מסויים של סרטן השד. במחקר השני, שראה אור ב-New England Journal of Medicine ונעשה בהובלת חוקרים מאוניברסיטת וושינגטון, התמקדו החוקרים באחת הצורות האלימות של לוקמיה (סרטן הדם), המכונה AML. הם בחנו אלפיים חולים וזיהו לא פחות מ-260 מוטציות בעלות קשר כלשהו למחלה, אך לא הצליחו להצביע עד כה על מוטציות משותפות ל-AML ולסוגים אחרים של סרטן.

טיפול אבחון ומניעה

איתור המאפיינים הגנטיים של סרטן הוא מלאכה סיזיפית ומורכבת, גם בעידן שבו עומדים לרשות הגנטיקאים כלים רבי עוצמה לעיבוד מידע. ואולם, הכלי הזה צפוי לעמוד בחזית המלחמה בסרטן בשנים הבאות. זה אולי מפתיע, אבל עד כה רוב החומרים הכימותרפיים העומדים לרשות הרפואה בטיפול בסרטן, הם חומרים שנתגלו כמעט באקראי, לא תרופות שפותחו למחלה מסויימת על סמך הבנת המנגנון שלה. אבחון מדוייק של המוטציות האחראיות לסרטן, יאפשר למדע לפתח טיפולים מתאימים יותר לסוגים מסויימים של סרטן (לצד כלי אבחון מדוייקים הרבה יותר).

גם עניין המניעה קשור לכך קשר הדוק. כמעט כל המחקרים הקובעים היום שחומר מסויים הוא מסרטן, הם מחקרים סטטיסטיים. כלומר – בוחנים (פעמים רבות בדיעבד) את היקף החשיפה של קבוצת אוכלוסיה לחומר מסויים, משווים לתיקים הרפואיים שלהם ובודקים אם שיעור הסרטן אצלם גבוה באופן מובהק יותר מאשר באוכלוסיה הכללית. רבים מהמחקרים האלה, גם אם הם נעשים בתום לב ובהקפדה מחמירה על השיטות הסטטיסטיות, עלולים להיות בעייתיים (דוגמה טובה היא המחקרים הסותרים הרבים בשאלת בטיחות השימוש בטלפונים סלולריים). רק כשנבין לעומק – סוף סוף – את התהליכים המולקולאריים העומדים בבסיסן של מחלות סרטן רבות, גם לזהות ביתר דיוק את החומרים או הגורמים המגבירים את הופעת המוטציות הרלוונטיות (למשל חשיפה לקרינה, לעשן סיגריות או לחומרי הדברה חקלאיים), ולמקד את מאמצי המניעה.

קישורים נוספים:
המאמר על סרטן רירית הרחם ב-Nature
המאמר על AML ב-New England Journal of Medicine
המאור הקטן – טיפול גנטי בסרטן