מבט רענן על קמטי הזקנה

גנים חשובים, ולא נזק לתא ולדנ"א, הם הגורמים להזדקנות

מאת מלינדה וונר

הזִקנה מייסרת את כל היצורים על פני כדור הארץ, וכולם חולמים על תרופה. אבל אפילו לאחר עשרות שנות מחקר, נותרה ההזדקנות, במידה רבה, תעלומה. כעת, ממצאים חדשים מעידים שיש סיבה טובה למבוי הסתום שאליו נקלע המחקר: ייתכן שמדענים פשוט חקרו את הסיבות הלא נכונות. עדויות חדשות מורות שהזקנה אינה תוצאה של הצטברות נזקים גנטיים ותאיים, אלא תוצאה של שיבוש תוכנות גנטיות המבקרות את תהליכי התפתחות.

במשך 50 שנה שלטה בתחום המחקר הזה הסברה שההזדקנות נגרמת כתוצאה ממצבי עקה ומצורות פעילות של חמצן: "רדיקלים חופשיים" הנוצרים באופן טבעי כתוצרי לוואי של חילוף החומרים בגוף. מחקרים שנערכו על התולעת Caenorhabditis elegans הראו שהפחתת החשיפה לצורוני חמצן פעילים מאריכה את תוחלת החיים שלה, וזני תולעים שהאריכו חיים היו גם עמידים יותר למצבי דחק. אך רק מחקרים מעטים קשרו באופן החלטי בין נזק שנגרם מחמצון לבין שינויים בפעילות התא.

מדענים אף הבחינו בשינויים גנטיים פנימיים המתלווים לתהליך ההזדקנות. אצל עכברים מזדקנים, נעשה הגן p16INK4a, המבקר התחדשות וגדילת תאים, פעיל יותר ברוב הרקמות. הגן מונע התחדשות תקינה של התאים בתגובה לפציעה או למחלה כפי שקורה בתאים צעירים יותר. כמו כן, בתאי גזע בשרירים של עכברים מבוגרים, בניגוד לאלה של עכברים צעירים, מצטברים תצמידי חלבונים המשנים את השריר, עם הזמן, ועושים אותו לרקמה סיבית ושומנית.

עם זאת, הממצאים לא הצליחו לערער את הסברה שהזדקנות היא תוצאה של נזקים מצטברים, משום שהשינויים הגנטיים האלה עשויים להיות תוצאת ההזדקנות ולא הגורם לה. "זה תמיד האתגר, לנסות ולהבדיל בין סיבה לבין תוצאה," אומר בריאן קנדי, ביוכימאי באוניברסיטת וושינגטון. מחקרים אמנם הראו ששינוי רמת הביטוי של גנים מסוימים יכול להשפיע על תוחלת החיים של יצורי חי, אבל לא ברור אם הגנים האלה מעורבים גם בתהליך ההזדקנות הטבעי.

ואולם, מאמר שפורסם בעיתון המדעי Cell, טוען שתוכנות גנטיות אכן גורמות להזדקנות. מדענים באוניברסיטת סטנפורד ובאוניברסיטת קולורדו בבולדר השוו בין הגנים המופעלים בתולעים צעירות ובין הגנים הפועלים בתולעים זקנות. הם מצאו יותר מ-1,000 גנים שהראו שינויים ברמת הביטוי, אך רובם פעלו תחת בקרה של שלושה גנים בלבד: ELT-3, ELT-5 ו-ELT-6. גנים אלו הם גורמי שעתוק, כלומר מתגים מולקולריים המפעילים ומכבים גנים אחרים. "היו מאות גורמים שהשתבשו, אבל כולם הובילו אל שלושת גורמי השעתוק האלה," המעורבים בהתמיינות של תאים מיוחדים המצויים בממברנות שונות בגוף, מסביר סטיוארט קים, ביולוג התפתחותי באוניברסיטת סטנפורד ואחד ממחברי המאמר. נמצאו גם הבדלים ברמת הביטוי של שלושת גורמי השעתוק האלה עצמם בהשוואה בין תולעים צעירות לתולעים זקנות.

כדי לראות אם נזקים מצטברים משפיעים בסופו של דבר על גורמי השעתוק האלה, חשפו המדענים את התולעים לעקה חמצונית, לזיהום ולקרינה, אך דבר מכל אלה לא השפיע על ביטוי הגנים. נראה שהשינויים הם "שינויים פנימיים בגנום התולעת," אומר קים, ואינם מושפעים מבחוץ. זאת ועוד, כשעצרו החוקרים את ביטוי הגנים ELT-5 ו-ELT-6, שפעילותם מוגברת בדרך כלל בגיל מבוגר, עלתה תוחלת החיים של התולעים ב-50%. "הייתי לגמרי מופתע," אומר קים.

ממצאי המחקר תואמים גם את הדעה הרווחת המקשרת בין תוחלת החיים לבין צריכת קלוריות. החוקרים גילו ששלושת גורמי השעתוק מבוקרים באמצעות מסלול איתות דמוי אינסולין, השולט בשינויים המטבוליים של האורגניזם בתגובה לרעב. אחת הפעולות של המסלול דמוי האינסולין במצב של צריכת קלוריות מוגבלת, אומר קים, היא "לאתחל מחדש" את גורמי השעתוק ממשפחת ELT, או את הגנים המקבילים ביצורים אחרים, ולהחזיר אותם "למצב צעיר יותר." מדענים סבורים שהתרכובת הצמחית רֶסְוֶורָטְרול, המאריכה את תוחלת החיים של יוצרים מסוימים, מחקה את השפעתה של צריכת קלוריות מוגבלת ואף היא מאתחלת מחדש את מסלולי האיתות האלה.

קים אינו סבור שגורמי השעתוק מתוכנתים מראש כדי לגרום להזדקנות. הוא משער, במקום זאת, שפעילותם פשוט יוצאת מאיזון כשהתולעים מזדקנות. ככלות הכול, האבולוציה בוררת גנים שעוזרים לפרט להתרבות, אך מרגע שהאורגניזם עבר את גיל הרבייה, הוא כבר אינו נתון להשפעות הברירה הטבעית. "מערכות ביולוגיות שלמות נסחפות ויוצאות מאיזון כשלטבע כבר לא אכפת מהן," אומר קים. הגנים ELT-3, ELT-5 ו-ELT-6 עשויים למלא תפקיד חשוב בהתפתחותן של תולעים צעירות, אך לאחר שסיימו את תפקידם, פעילותם עלולה להשתבש, ו"סחף התפתחותי" זה, כפי שמכנה אותו קים, יכול לגרום להזדקנות.

המחקר אינו מוכיח שהזדקנות בתולעים נגרמת רק על ידי סחף התפתחותי, מעיר קנדי. ייתכן שגם נזקים מצטברים וגם סחף התפתחותי ממלאים תפקיד, וייתכן שמעורבים מסלולים גנטיים נוספים. אבל המאמר בהחלט מספק למדענים "חומר למחשבה באשר לגורמים לתהליך ההזדקנות," הוא אומר. "המרמק מביא לקדמת הבמה השערה חדשה שאפשר לבחון אותה ביתר פירוט."

מה משמעות הממצאים האלה לבני אדם? אם ההזדקנות היא בעיקרה תהליך גנטי, ייתכן שיהיה אפשר למנוע אותה ביום מן הימים. אין איש יודע אם גם הגנים המקבילים למשפחת ה-ELT באדם, המכונים גורמי שעתוק ממשפחת GATA, מעורבים בהזדקנות, וקים ועמיתיו מקווים להידרש לסוגיה זו בקרוב. "אנו יודעים כיצד מתרחשת ההתפתחות האנושית," אומר קים. "כעת עלינו לגלות אילו מסלולים אינם פועלים באופן תקין בבני אדם זקנים."

מלינדה וונר היא כתבת מן העיר ניו יורק.
המאמר פורסם בגליון דצמבר 2008 – ינואר 2009 של כתב העת סיינטיפיק אמריקן-ישראל

לתמונה ולרשיון שלה

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook

41 תגובות

  1. מאחר ואין לי שום הכשרה ו/או ידע ביולוגי באשר הוא, רציתי לשאול שאלה רטורית משהו שאולי תוכל לנתב את הדיון הזה קצת לכיוון שונה:
    למה לא לראות באדם כחלק אינטגרלי ממכונה גדולה יותר, כדוגמת הטרמיטים אשר מתפקדים כאורגניזם מאוחד ? ומנוקדה זו לנסות להיתמודד עם מכאניזם הזיקנה .

    הראיה שאדם הוא חלק אינטגרלי ממחזוריות החיים הינה קטגורית , כדוגמת המחזור החודשי של האישה וכדומה. לכן בואו נניח לרגע שהאדם הוא אכן חלק אינטגרלי ממערכת גדולה יותר, ואם ניקח את הלוגיקה הזו ונכפיף אותה לסוגייה הנדונה דנן, אז ניתן להניח (אמנם אפריורית) שהאורגניזם הגדול שהאדם הוא חלק אינטגרלי ממנו מכתיב חיצונית את ההיתקלות של הגוף האנושי, או במילים אחרות המכאניזם של המוות לא טבוע בנו אלא הוא מוכתב לנו על ידי גורם שאנו חלק אינטגרלי ממנו (האב טיפוס).

    נישאלת השאלה מהו האורגניזם הענק שאנו חלק ממנו (אצל טרמיטים זה קל, זו פשוט המושבה, המתפקדת כמוכנת מילחמה כשמותקפת ) , האם אותה הקבלה קיימת גם אצלנו ? ואם כן , אז אולי ברמת הניסוי סתם ניתם לטעון שבמצב של סטגנציה קיפאון מוחלט של "האורגניזם הקולקטיבי" של האדם / תנאי הסביבה אולי מכאניזם המוות יפסיק לפעול.

    לכן אולי הפיתרון הוא קודם למצוא מהוא "אורגניזם הקולקטיבי / האב טיפוס " האמיתי של האדם "כבורג", ולטפל בבעיה באופן חיצוני לגוף? כניראה שהתשובה תמונה בסוג של אנרגיה ברמת המפץ שיכולה להסביר זאת ( או שאני רואה יותר מידיי STARTREK)..

  2. רענן:
    קרא את כל מה שאמרתי.
    הסברתי מדוע תחרות של הורה בלתי פורה על המשאבים פוגעת בהישרדות הצאצאים (שלו עצמו) ולכן בהפצת הגנים (שלו עצמו!).
    מובן מאליו שהאבולוציה לא תקדם תכונה שפוגעת בהישרדות.
    עכשיו בוא נראה את ההצעה שלך.
    אתה אומר שיבררו (אבולוציונית) יצורים שמביאים פחות צאצאים?
    זה שקול בדיוק למות הצאצאים אחרי שנולדו.
    זה מקטין את תפוצת הגנים ולא מגדיל אותה.
    הבעיה הדמוגרפית בישראל מראה בדיוק מה קורה כאשר יש פרטים שמביאים יותר צאצאים מאחרים.
    ברור שהאבולוציה שמה גבול גם למספר הצאצאים אבל הסיבה לכך אינה הצורך "לתחזק" את ההורים אחרי גיל הרבייה אלא הצורך לאפשר להורים לדאוג לצאצאיהם ולמקסם את מספר השורדים מביניהם.
    לכן הורים שמשקיעים בחינות הצאצאים מביאים פחות צאצאים והורים שמתעלמים מצאצאיהם מרגע שנוצרו מביאים הרבה יותר צאצאים.
    אגב – הורים "משקיעים" גם מאריכים ימים קצת יותר אחרי גיל הרבייה כיוון שהם יכולים להמשיך לדאוג לחינוך ולסיוע אחר באופן שיגדיל את הישרדות צאצאיהם.
    הכל עניין של כוונון עדין – עד איזו נקודה חייך תורמים להישרדות הגנים שלך והחל מאיזו נקודה הם מתחילים להוות מכשול.
    נראה לי שיש לך בלבול יסודי בכך שאתה מייחס לאבולוציה איזו שהיא מוטיבציה לשמור מישהו בחיים.
    האבולוציה היא פשוט חוק טבע שסיבתו היא חוקי הסטטיסטיקה. אין לה שום מוטיבציה ובפרט אין שום סיבה לכך ש"תדאג" להישרדות הורה שאינו פורה.

  3. ואיך בדיוק הסקת שהטבע לא מקבל אותה? זה שבטבע הורים מתים לא אומר שהסיבה לכך היא מניעת תחרות על משאבים בין הורים לצאצאים

  4. רענן:
    מה שאתה אומר שהוא יותר הגיוני אינו הגיוני כלל.
    אינני יודע על מה אתה מבסס את דעתך אבל מסתבר שהטבע אינו מקבל אותה.

  5. מיכאל:
    לדעתי יותר הגיוני שהטבע ישלוט ברמת המינון של התחרות בין הורה לצאצא על משאבים, דרך הפחתת מס' הצאצאים הממוצע שההורה יכול לייצר ולא ע"י הרג ההורה.

  6. רענן:
    כללית אני מסכים אתך אבל אם תקרא את תגובותיי בדיון זה תראה שהשארתי מקום פתוח לסיבות המדויקות להשתבשות המנגנונים השונים כיוון שלא רק רדיקלים חופשיים יכולים להרוס.
    לכן ההזדקנות היא לדעתי פשוט תוצאה של הרס תאים ואי מושלמותו של מנגנון התיקון שלהם.
    עדיין – מה שרשום בכתבה נכון במובן זה שמוטציות המשפרות, למשל, את יכולתו של הלב לתפקד לזמן ארוך לא תקנינה לבעליהן יתרון אבולוציוני כאשר התוספת היא אחרי גיל הרבייה. להיפך – מוטציות כאלו עלולות להוות חיסרון בכך שהן גורמות להורה להתחרות עם צאצאיו על משאבים ובכך להפחית את מספר הצאצאים שלהם (שהם בעקיפין צאצאיו) מבלי להגדיל את מספר הצאצאים הישירים שלו.
    לכן סביר לצפות שמנגנוני שימור הרקמות לא יתפתחו כדי להעניק ליצור חיים הרבה מעבר לגיל הרבייה.
    אז למה גיל הרבייה מוגבל?
    כי הטבע לא הצליח עדיין ליצור מנגנוני תיקון שישמרו את יכולת הרבייה עד אינסוף.
    צריך גם לזכור שהאבולוציה הולכת עקב בצד אגודל ואינה יכולה לזהות את היתרון הפוטנציאלי של מנגנון רביה שמסוגל לשרוד יותר מן החוליה החיונית החלשה ביותר (כיוון שלא חשוב כמה רב און הוא העכבר – בשום מקרה הוא לא יוכל להתרבות אחרי שמת).
    זה קצת דומה (אבל לא זהה) למה שקרוי במחשבים Deadlock – שום מנגנון שאינו החוליה החלשה ביותר של האורגניזם לא ישתפר לפני שהחוליה החלשה תשתפר.

  7. רענן,אתה שוב 'צודק':)במיוחד אם הבנת מהות שכתבת במרכאות .
    מעל גיל 40(גיל בינה) אם נוצרת ילודה טבעית (מברית- שותפות מקודשת)הרי שהיא נובעת מגורם הג'/י' של מזכר 'לב' ה'רצון עליון' האמיתי המודע והתמימותי של שאר-ה'רוח' הנאצל והגבוה יותר (אכן,פלאי קסום ונשגב.גם אם מודע ו'נשתכח זמנית',מקויימים בו קימצוץ מהפליאה ושום דבר לא מובן מאליו!).
    ואם כבר דיברת על 'רדיקלים חופשיים' קח את משמעות המילים למקומות נוספים,על מנת להבין יותר.
    טוב,ואם אין הסכמה כנראה ,שתמיד יש ה"יוצאים מהכלל'המופלאים והבלתי 'נמשגים' על ידי האוחזין ב'רצון החופשי"הברירתי.חסר ראיית התכלית העליונה ה'נגזרת':)

  8. "האבולוציה בוררת גנים שעוזרים לפרט להתרבות, אך מרגע שהאורגניזם עבר את גיל הרבייה, הוא כבר אינו נתון להשפעות הברירה הטבעית"

    אבל למה בכלל הטבע יצר גיל רבייה? אם היה אפשרי לחיות לנצח הטבע לא היה יוצר הזדקנות ותמותה שתגביל את תוחלת החיים סתם כך ללא סיבה. אחרי גיל הרבייה אכן אנו לא נתונים להשפעות הבריריה הטבעית אבל מדוע גיל הרבייה הוא דווקא עד גיל 40 בערך? למה לא עד גיל 100 או 1,000 או יותר. ולכן לדעתי הטבע לא יצר גנים מיוחדים שתפקידם להגביל את תוחלת חיי האורגניזם.לדעתי הסיבה להזדקנות חייבת להיות שהרדיקלים החופשיים גורמים לנזקים בשיעתוק שגורמים עם הזמן להרס האורגניזם ועוד הרבה לפני זה גורמים לסיכויים יותר גדולים למומים מולדים אצל הצאצאים של האורגניזם.

  9. דיי לנסות לחפש כל מיני הסברים קסומים להזדקנות ,

    יש הסבר מצויין שנמך בהרבה ממצאים , הגוף באמת שמנסה להגן על עצמו אבל יש עוד גורמים למוות כמו חוסר מזון או טורפים , מה שגורם לכמה סוגי ב"עח להעדיף להתרבות מהר ו"לפרמט" את תוצאות הגנים שלהם כל פעם במקום לפתח מערכות הגנה מסובכות עם מחיר מטבוליהשרדותי גבוהה , ואילו סוגי בעלי חיים אחרים ששורדים טוב יותר עם הזמן צוברים מוטציות שימושיות בתחום הזה וזה נצפה אפילו על אותו זן באיים שונים ותנאים אחרים בכל אי. לעומת זאת מוטציות שגורמות להזדקנות אחרי גיל מסויים שאף אחד מילא לא הגיע אליו גם בתוך ציוויליזציות של בני אדם פשוט נשארו.

    למה לאדם יש תוחלת חיים מקסימלית גבוהה יותר מפי 2 משימפנזה(עם תנאי מחייה זהים)? , כי האדם מחזיק ביכולת השרדותית גבוהה יותר שאין לקופים לכן זה מורגש כשאתה מת בגיל 20 והטבע נותן לך לחיות גנטית כ40 שנה במקום.

    בטח שיש נזק לגנים , אבל זה אובסורדימפגרבנאלימקום פנוי לדוקטורנט לומר שיש גנים באדם שגורמים לו להשמדה עצמית כי זה איזשהוא יתרון שירשנו מאבותינו…

    הדעה שלי ממה שקראתי עד כה היא זה , וזה שיש מאות גורמים להזדקנות שאחד מהם הוא הראשון בתור להרוג אותנו במקרה של סגנן חיים כזה או אחר , התקדמות ברפואה יכולה לחסל אותו ואז בא הבא בתור. בתוך לא הרבה זמן בני אדם יותר משילשו את תוחלת החיים (המילא גבוהה אצל יונקים בגודל הזה) עוד כמה שנים ימציאו משהו אחר ואצל מי שחי בחברה מפותחת מספיק יעלה את תוחלת החיים(אם הוא לא ינהל אורח חיים כזה או אחר שיהרוג אותו נגיד מהשמנת יתר.סוכרתII או סיכוי גבוהה לאיידס)
    בעוד קצת זמן , בסוף נגיע לשלב שבו יש לנו מוחות מעבדים וידע בכמות כזאת שעל כל שנה שנזדקת תוחלת החיים שלנו תעלה בשנתיים וזה יהיה מעין שלב מעבר ארוך בחברה.

  10. אכן, אין גבול לרמת הפישוט שניתן להגיע אליה ברמה הפילוסופית. מה שכן ניסיתי להבהיר הוא, שככל שרמת המורכבות עולה יכולת ההתחדשות יורדת. מה שרלוונטי מהדוגמה של ההידרה, הוא שאם אתה רוצה להיות בן אלמוות, כנראה שעליך לוותר על רמת המורכבות שהגעת אליה. ועובדה שגם ההידרות וחבריהן איתנו וגם אנחנו, אז שתי הבחירות נבררו בברירה הטבעית עד כה.

  11. אור:
    תיאורטית יכול היה להיות ש"שורש" הניצן הוא בכל זאת תא מיוחד שבו השעון נדרך מחדש כמו בתאי המין ולכן דבריך אינם הוכחה של ממש.
    מה שכן – עם עובדות לא כדאי להתווכח וממצאי הניסוי מראים ש"ההידרה מזדקנת לאט מאד אם בכלל" אם אני מתרגם בתרגום חפשי את מה שמצאתי בוויקיפדיה:
    http://en.wikipedia.org/wiki/Hydra_(genus)

    מסתבר, אם כן, שההידרה היא כנראה בת אלמוות אבל היא, כאמור, יצור פשוט ביותר.

    אגב, ברמה הפילוסופית ניתן לראות בבעלי החיים פשוט שלב במחזור חייהם של תאי המין.
    אם חושבים על זה כך, הרי שתאי המין בני האלמוות "לובשים" בשלב מסוים במחזור החיים האינסופי שלהם גוף של בעל חיים ומשילים אותו בשלב אחר.

  12. אריאל:
    כפי שמיכאל הבהיר, אכן דיברתי על יכולת התחדשות והשוותה אותה בין אורגניזמים שונים, לפי רמת מורכבותם. טענתי שככל שהאורגניזם מורכב יותר, הוא מאבד את יכולת ההתחדשות שלו. כמו כן, הסברתי מהי רבייה א-מינית דרך אוטוטומיה.
    נסתכל עתה בהידרה, אורגניזם המתרבה בשתי דרכים: מינית (תאי זרע ותאי ביצית, מפרטים שונים) וא-מינית. בדיון שאפתח אתבונן ברבייה הא-מינית.

    להידרה יש מנגנון רביה אמינית שנקרא "הנצה" (budding). הווה אומר, ה"הורה" מפתח הידרה קטנה, זהה לו גנטית, על גופו שלו. כשהניצן בשל, הוא מתנתק מההורה ומתפקד כהידרה לכל דבר, עם מטען גנטי זהה להורה (חשוב עליהם בתור שיבוטים או תאומים זהים שנולדו בעתות שונות).
    נניח ששעון מתקתק אכן קיים בהידרה. לפי הנחה זו, השעון מתקתק בכל התאים בגוף למעט בתאי המין, כי אחרת המין היה נכחד (מיכאל פיתח את הדיון הזה בהודעה קודמת). לפיכך, בכל תא ותא מתאי ההידרה שאינו תא מין, יש שעון מתקתק שמורה לו, בקירוב, מתי למות. מכאן אני מסיק שהשעון מתקתק גם בניצן, הצאצא לעתיד, של ההידרה, כאשר הוא עדיין מחובר להורה. כאשר ההידרה מניצה ניצן, היא והניצן הם אותו יצור, כלומר הם מזדקנים בו זמנית והשעון המתקתק בהם מראה על אותה שעה (יש להם אותו מס' חלוקות לחיות, או אותו זמן לחיות, כרצונך). כאשר הניצן מתנתק, יש עתה שני יצורים שונים (הגדרה בעייתית כשלעצמה, מהו יצור אחד ומהם שני יצורים שונים), ובשניהם השעון המתקתק מורה על שעת מוות זהה. כלומר, ההורה והצאצא מזדקנים באותו קצב – כאשר ההורה זקן, הצאצא יהיה זקן בדיוק כמוהו! לשם המחשה, שווה בנפשך שאתה תראה תסמיני זקנה כמו של הוריך, על אף שהם מבוגרים ממך.
    הגנו לסתירה. אם הניצן וההורה ימותו מתקתוק השעון (זקנה ומוות קבועים מראש) בו זמנית, הרי לרבייה א-מינית אין שום תועלת – היא לא יוצרת דור חדש וצעיר, היא יוצרת דור חדש וזקן בדיוק כמו הוריו. עובדה שההידרות ממשיכות להתרבות בדרך זו (כך פתחנו את דיוננו), בסתירה למסקנה שהגענו אלינו מתוך הנחה שיש להן שעון מתקתק.

    מכיוון שכך, הפרכתי את קיומו של שעון מתקתק ביצור רב תאי מורכב. האם ניתן לגזור מכך על יצורים מורכבים עוד יותר? קטונתי. אשאיר את ההשלכות לביולוגים מוסמכים…

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

דילוג לתוכן