המחקר, בראשותו של ד”ר רז סומך וקבוצת המחקר שלו במרכז הרפואי שיבא איתרו אזור בגנום של אותם חולים המשותף לכולם ובהמשך זוהה הגן החדש שלא היה ידוע עד כה כגורם מחלה. בהמשך זוהו מספר שינויים בגן הזה הגורמים לתמונה קלינית דומה. הגן משתתף בתהליכים מרכזיים של הגנת הגוף מפני זיהומים.
ד”ר רז סומך, מנהל מחלקת ילדים ב’ צפון בבית החולים אדמונד ולילי ספרא לילדים וקבוצת המחקר שלו בראשותם של עתר לב ועמוס סימון, הצליחו לגלות מחלה חדשה הפוגעת במערכת החיסון וחושפת את הלוקים בה לזיהומים מסכני חיים.
עבודת המחקר מתפרסמת כמאמר בכתב העת “New England Journal of Medicine”. העבודה החלה לפני כשנתיים כתצפית על מספר חולים בעלי התבטאות קלינית דומה וייחודית, שונה מכל מחלה שהייתה ידועה. תוך שיתוף פעולה עם חוקרים מה-NIH בארה”ב ושימוש בכלים גנטים מתקדמים, אותר אזור בגנום של אותם חולים המשותף לכולם ובהמשך זוהה הגן החדש שלא היה ידוע עד כה כגורם מחלה. בהמשך זוהו מספר שינויים בגן הזה הגורמים לתמונה קלינית דומה. הגן משתתף בתהליכים מרכזיים של הגנת הגוף מפני זיהומים.
מרגע איתור הפגם הגנטי, החלה עבודת מעבדה ארוכה ויסודית במעבדתו של ד”ר סומך על מנת להוכיח את הממצא. לאחר שאותר הפגם הביולוגי והתפקודי אותו גורם הגן, ניתן היה להסביר את התסמינים הקליניים של אותם חולים. בהמשך נעשו ניסיונות לתקן את הגן הפגום בתאים חולים ולהשרות את ביטוי המחלה בתאים בריאים. כמו כן נעשה שימוש במודל של חיית מעבדה כדי להדגים ליקוי קליני דומה לאחר פגיעה באותו הגן.
מודל החיה שנבחר הינו דגי ה”זברה” אשר משמשים כמודל טוב לחיקוי תהליכים גנטיים וביולוגים אנושיים. לאחר פגיעה בגן הגורם למחלה ניתן היה לראות בבירור את הפגיעה בתאי דם לבנים במודל הדג, בדומה למה שנצפה באדם.
התהליך התקין של תגובה לזיהום חיידקי שפלש לגוף כוללת מספר שלבים הדרגתיים שהאחד מוביל למשנהו. פגם בכל אחד מהשלבים עלול להביא לחוסר יכולת להתמודד עם זיהומים וסכנת חיים ממשית. תחילה נשלח למערכת החיסון האות על התהוות הדלקת ומיקומה. בתגובה מגייסת מערכת החיסון תאים מהדם הפריפרי ובעיקר ממוח העצם כדי להגיע למקום הזיהום. תהליך יצור התאים במוח העצם הינו הכרחי. בהמשך מתחילה יציאה של תאים ממוח עצם והם נעים בזרם הדם לכיוון אזור הדלקת. סמוך למקום הדלקת הם יתחילו להאט את תנועתם תוך כדי הצמדות לדופן כלי הדם עד עצירה מלאה.
מכאן יתחיל תהליך של נדידת התאים ממש לאזור הזיהום. כשמגיעים התאים לאזור הזיהום הם מתחילים בתהליך של אנדוציטוזיס (בליעה תאית) של בליעת המזהם לתוך בועה קטנה שנקראת פאגוזום. זהו תהליך של קליטת חומר אל תוך התא תוך כדי התקפלות של קרום התא כלפי פנים, וסגירת ההתקפלות כשלפוחית. כעת מוכן החיידק להרס מלא בתוך האנדוזום. ההרס של החיידק מבוצע על ידי תהליכים חימצוניים בדופן הבועה הגורמים לשחרור חומרים לחלל הבועה וגורמים ל”עיכול” המזהם. ישנם חלבונים רבים המשתתפים ביצירת התהליך בתוך הפגוזום הן לצורך הרס החיידק והן לצורך “מיחזור” של חלבונים שונים על מנת שאלו ישמשו שוב באותו תהליך.
בעבודה הנוכחית הצליחו החוקרים לאתר גן השייך לתהליך האנדוציטוזיס (VPS45) והוא מתפקד בעיקר במחזור חלבונים אחרים. שינוי גנטי בגן זה הביא ליצירת חלבון לקוי, בעל תפקוד ירוד וחוסר יכולת להתקשר לחלבונים אחרים (Rabenosym, Syntaxin). כמו כן הוכיחו החוקרים את הכשל במחזור חלבונים אחרים ובעיקר החלבון Integrin B1. כתוצאה מכך לקו החולים בזיהומים חיידקים חוזרים מסכני חיים. בנוסף לכשל הזה זיהו החוקרים כי לחלבון VPS45תפקיד ביצרת תאי הדם הלבנים במוח העצם ופרט לפגם התפקודי יש גם פגם כמותי ביצירת התאים הלבנים. הטיפול המקובל הינו השתלת מוח עצם, פרוצדורה המחייבת מציאת תורם מתאים, טיפול אינטנסיבי טרם ההשתלה ומלווה בסיבוכים רבים אחריה. כעת שוקדים החוקרים על טיפול אחר, ביולוגי, אשר ימנע את הצורך בהשתלה מוח עצם בחולים הלוקים בגן זה.
היחידה של ד”ר סומך בבית החולים שיבא, הינה חלק מקרן בינלאומית התומכת במרכזי מצוינות קלינית ומחקרית בתחום של מחלות חסר חיסוני (jeffrey Modell Foundation). את ההכרה קיבלה היחידה לפני כשנתיים. מעבדתו של ד”ר סומך עוסקת בזיהוי מוקדם, אפיון וטיפול במחלות חסר חיסוני ראשוניות. המעבדה היא חלק מהמרכז לחקר הסרטן המנוהל על ידי פרופ’ גידי רכבי בשיבא. במרכז קיימים כלים מעבדתיים ויכולות טכנולוגיות מהשורה הראשונה בעולם ומתקיים השילוב יוצא דופן של רופאים-חוקרים אשר מקיימים הלכה למעשה את הקשר בין מדע מתקדם למיטת החולה.
תגובה אחת
המאמר של קבוצה מירושליים פורסם באפריל
Blood. 2013 Apr 22. [Epub ahead of print] The Thr224Asn mutation in the VPS45 gene is associated with congenital neutropenia and primary myelofibrosis of infancy.
Stepensky P, Saada A, Cowan M, Tabib A, Fischer U, Berkun Y, Saleh H, Simanovsky N, Kogot-Levin A, Weintraub M, Ganaiem H, Shaag A, Zenvirt S, Borkhardt A, Elpeleg O, Bryant NJ, Mevorach D.
המאמר של סומך פורסם יותר מאוחר ביוני
N Engl J Med. 2013 Jun 5. [Epub ahead of print]
A Congenital Neutrophil Defect Syndrome Associated with Mutations in VPS45.
Vilboux T, Lev A, Malicdan MC, Simon AJ, Järvinen P, Racek T, Puchalka J, Sood R, Carrington B, Bishop K, Mullikin J, Huizing M, Garty BZ, Eyal E, Wolach B, Gavrieli R, Toren A, Soudack M, Atawneh OM, Babushkin T, Schiby G, Cullinane A, Avivi C, Polak-Charcon S, Barshack I, Amariglio N, Rechavi G, van der Werff Ten Bosch J, Anikster Y, Klein C, Gahl WA, Somech R.