שפת התכנות של החיים: מה נכלל בחיסון הרנ”א שמיליון ישראלים כבר קיבלו

אם יצטרכו לבחור את הפיתוח המדעי הבולט של שנת 2020 זה יהיה ללא ספק חיסון מבוסס mRNA. ד”ר רועי צזנה מסביר

הרשומה הבאה היא על החיסונים החדשים, ויותר מכך: היא על מעשה של יופי, של יצירה שהיא אומנות ומחשוב וביולוגיה באותה העת. אם תכנתתם אי פעם, או שאתם מחובבי הביולוגיה, אתם חייבים לעצמכם לקרוא אותה.

כולם מדברים על חיסוני הרנ”א, אבל מעטים שמים לב למורכבות שלהם. לכאורה, הם פשוטים מאד: החוקרים מזריקים לגוף צוללות זעירות המכילות בתוכן גדיל רנ”א. התאים באזור בולעים לתוכם את הרנ”א, שנותן להם הוראות לייצר את אחד מחלבוני הווירוס ולהפריש אותו לזרם הדם. מערכת החיסון לומדת להכיר את אותו החלבון, וכאשר מגיע הווירוס עצמו ומנסה להתפשט בגוף, מערכת החיסון המנוסה בולמת אותו מיד.

פשוט, נכון?

למעשה, מדובר בהישג שמסתמך על עשרות שנים של מחקר בביולוגיה, שהתכנסו כולם במולקולה פשוטה אחת: אותו גדיל רנ”א שמוחדר לתאים.

כדי להבין את המורכבות של ההישג, אנחנו צריכים לדבר קודם קצת על רנ”א.

מי אתה, רנ”א?

השוויתי בעבר את הדנ”א לספר. אל תתבלבלו: דנ”א ורנ”א הן שתי מולקולות שונות מבחינת התפקיד שלהם. הדנ”א מכיל את הוראות ההפעלה של התא כולו, ומוחבא ומוגן היטב בתוך גרעין התא. זהו ספר המתכונים של התא, שמכיל אלפי עמודים. כל עמוד מכיל מתכון אחד ליצירת חלבון שיעשה פעולה מסוימת בתא.

כשהתא צריך לממש את אחד המתכונים האלו, הוא אינו מוציא את כל הדנ”א אל מחוץ לגרעין כדי לעשות זאת. זה מסוכן! לכן, הוא רק מעתיק את אחד העמודים למולקולה שנקראת רנ”א-שליח, והיא יוצאת מהגרעין, ושם קוראים אותה מכונות זעירות שמתרגמות את ההוראות שבה לחלבון שלם. אם אתם רוצים אנלוגיה שקשורה יותר לעולם המחשוב, הדנ”א הוא ההארד-דיסק הנייד של התא. הרנ”א-שליח הוא זיכרון ה- RAM, שעושה את הפעולות הקטנות והמהירות, ומתפרק במהירות לאחר שעשה את העבודה. <imgsrc=”” alt=”File:0328 Transcription-translation Summary.jpg – Wikimedia Commons”> </imgsrc=””>

עכשיו, בואו נדבר על הרנ”א לרגע. כל מולקולת רנ”א בנויה משרשרת של מולקולות קטנות שמחוברות זו לזו. אבל אם נמשיך באנלוגיה הקודמת, עדיף לחשוב על הרנ”א כעל עמוד אחד מלא באותיות. יש ארבעה סוגי אותיות ברנ”א, שכל אחד מהם מייצג מולקולה אחרת. אלו הן A, C, U ו- G. זהו. באמצעות ארבע האותיות האלו, מעביר גדיל הרנ”א את ההנחיות ליצירת חלבון מורכב. זוהי שפת תכנות, למעשה, עם ארבע אותיות בלבד.

תקלטו לרגע מה החוקרים עשו עם החיסון הזה: הם תכנתו בשפה של התא עצמו. בשפת החיים שהתפתחה לאורך מאות-מיליוני שנות אבולוציה. הם התייחסו לתאים שלנו כאל מחשב, והחדירו לתוכם הוראה שלא הייתה קיימת בהם בעבר.

וברשומה הזו אני רוצה לספר לכם קצת על הפקודות בהן הם השתמשו כדי לגרום לרנ”א לעשות בדיוק את מה שהם רוצים בתא. זוכרים שכתבתי שהרשומה נועדה גם למתכנתים? אז בבקשה. יש לכם כאן שפת תכנות ביולוגית שמורכבת ממש כמו כל שפת תכנות ממקור אנושי.

בואו נצלול לתוך גדיל הרנ”א שהחוקרים פיתחו, ומהן הפקודות השונות שהוא מכיל.

הפקודות שבחיסון החדש של פייזר

בנקודה זו אתן קרדיט כראוי: המשך הרשומה מבוסס על הניתוח המבריק ברט הוברט, כפי שהתפרסם באתר שלו בשבוע האחרון. אם אתם רוצים לקרוא בהרחבה על הנושא, אתם יכולים למצוא את הקישור לאתר כאן.

ועכשיו, לחיסון: אותו חיסון חדש של פייזר שמורכב מגדיל אחד של רנ”א, עם 4,284 אותיות. וכן, זה הרבה, אבל כל אחת מהן נחוצה כדי לייצר את החלבון הנכון.

שתי האותיות הראשונות באותו רנ”א הן GA. זה נשמע כמו פרט מידע שולי, אבל הוא חשוב. כשמולקולת רנ”א מתחילה בשתי האותיות האלו, התא מקבל זאת כמסר, או סוג של תעודת זהות. GA מבהירות לתא שהרנ”א הזה הגיע מהגרעין, ושאפשר לסמוך עליו. החוקרים פשוט עשו האקינג כדי לרמות את התא.

החלק הבא בגדיל הרנ”א חשוב במיוחד. הוא נקרא (ואני מפשט דברים כאן) – “אזור שאינו מתורגם” – ונראה כך –

GAAΨAAACΨAGΨAΨΨCΨΨCΨGGΨCCCCACAGACΨCAGAGAGAACCCGCCACC

רגע אחד, תאמרו עכשיו. מה עושה כאן האות פסיי היוונית? האם לא סיפרת לנו שיש רק ארבע אותיות – ACUG?

כן, אבל כמו שאמרנו: החוקרים עושים האקינג למערכת ההפעלה של התא. כשהתאים נחשפים לרנ”א ממקור זר, הם לא מוכנים להתמסר לו ככה סתם. יש להם סוג של מערכת אנטי-וירוס פנימית, שהורסת כל רנ”א שיש חשד לגביו.

כדי להתמודד עם הבעיה המסוימת הזו, החוקרים החליפו את אות ה- U שברנ”א, במולקולה דומה בשם פסיי. כשהאנטי-וירוס התוך-תאי מעיף מבט ברנ”א ורואה את המולקולה הזו, הוא מחליט שהיא בסדר אחרי הכל, ונותן לה להמשיך במלאכתה. למה? ככה. אל תתווכחו עם האנטי-וירוס של התא. אבל אני כבר רוצה להרגיע אתכם: וירוסים אינם מסוגלים להחליף את ה- U בפסיי, כך שהם אינם יכולים לרמות את התאים באותה הדרך. זה פיתוח חדש שרק בני-האדם היו יכולים להפיק.

נחזור לאזור הלא-מתורגם. הוא מכיל 51 אותיות, ואתם יכולים להתייחס אליו כאל הכותרת שעל העמוד. אתם יודעים שהחלק הכי חשוב בכל סיפור, הוא הכותרת. היא זו שמושכת את הקורא. כותרת טובה תמשוך הרבה קוראים. כותרת גרועה תרחיק אותם.

הכותרת צריכה למשוך את המכונה המשוכללת שנקראת “ריבוזום”. הריבוזום הוא זה שיקרא את העמוד שלנו, יבין את ההוראות שבו ויתרגם אותן לחלבון. אבל כדי שהוא בכלל יסכים להתחיל במלאכת התרגום, הוא צריך להימשך לרנ”א שהחדרנו לתא. הוא צריך למצוא מקום עגינה על הגדיל, ממנו יוכל להתחיל לעבור על כל שאר האותיות כדי לתרגם אותן לחלבון. זה מה שהכותרת עושה: היא מספקת לריבוזום נקודת נחיתה. צריך כותרת טובה כדי למשוך ריבוזומים במהירות אל העמוד שלנו.

איך כותבים כותרת טובה? התשובה ידועה לכל סופר: מעתיקים. החוקרים פשוט העתיקו כותרת מרנ”א אחר שאנחנו יודעים מניסיון שמושך ריבוזומים כמו זבובים לדבש. בזכות הכותרת המועתקת הזו, שאורכה 51 אותיות, הרנ”א יתורגם לחלבון בקצב מהיר.

ועכשיו שמכונת התרגום שלנו – הריבוזום – התחברה לכותרת שבתחילת הרנ”א, היא יכולה להתחיל במלאכת התרגום.

אבל מה היא בכלל עומדת לתרגם?

מרנ”א לחלבון

הריבוזום יושב על הרנ”א. הוא מתחיל לקרוא את העמוד ולתרגם אותו לחלבון.

מה פירוש “תרגום”?

אמרנו שהרנ”א מורכב מאלפי אותיות. כל שלוש אותיות כאלו יוצרות מילה אחת. הריבוזום קורא שלוש אותיות, ואז את שלוש האותיות הבאות, ואז את הבאות וכן הלאה. כל צירוף של שלוש אותיות אומר לריבוזום לתפוס אבן לגו אחרת, ולחבר אותה לחלבון המתגבש. במילים אחרות, אם הריבוזום עובר על 3,000 אותיות כאלו, הוא ירכיב חלבון שעשוי מאלף אבני לגו. אבני הלגו האלו נקראות חומצות אמינו, אגב, אבל אנחנו נקרא להן רק אבני לגו כדי לא לסבך את העניין.

אנחנו רוצים שהחלבון שייווצר יהיה זה שנגיף הקורונה משתמש בו כדי להיצמד לתאים: חלבון הקרס (spike), וזה באמת החלבון שהריבוזום ייצור. אבל רגע! אנחנו רוצים שהחלבון יופרש מתוך התא, נכון? תאי מערכת החיסון שמסתובבים בגוף בחיפוש אחר פולשים, לא ימצאו את אותו חלבון בקלות אם הוא יישאר בתוך התא.

אז איך מעבירים לתא הוראה להפריש את החלבון החוצה?

האותיות הראשונות ברנ”א שהריבוזום קורא, מתורגמות לקבוצה של אבני לגו שמשמשת כסוג של פתק – תגית – על החלבון. אותה תגית מבהירה לתא שהוא צריך להפריש את החלבון החוצה. וזה בדיוק מה שהתא יעשה, ברגע שהריבוזום יסיים להרכיב את החלבון.

עכשיו שהריבוזום יצר את התגית, הוא ממשיך לקרוא את יתר 3,777 האותיות שבגדיל הרנ”א. אלו מנחות את הריבוזום להרכיב חלבון שזהה לקרס של הווירוס… אבל עם שינוי קריטי.

אותו שינוי מתמקד בחמש אותיות ברנ”א שהוחלפו באותיות אחרות. השינוי הזה גורם לריבוזום לחבר אבן לגו יוצאת-דופן לחלבון: פרולין שמה. הסיבה לאבן החדשה הזו היא שבלעדיה, חלבון הקרס שלנו יתמוטט ויקרוס לתוך עצמו. למה? מכיוון שהוא לא נועד להיות מופרש החוצה מתאים. הוא לא נועד לעמוד בפני עצמו. במקור הוא היה מחובר לווירוס, שתמך בו ומנע ממנו לקרוס. אבל כשהוא לא מקבל את התמיכה הזו מהווירוס, הוא פשוט מתמוטט.

זו הסיבה שהחוקרים מחליפים את אחת מאבני הלגו הרגילות שבחלבון, בפרולין – שהיא אבן לגו חזקה במיוחד. היא מספקת לחלבון עמוד שדרה חדש, שמונע ממנו לקרוס גם כשהוא לא מחובר לווירוס. בזכות הפרולין, יעילותו של החיסון משתפרת פלאים.

בסוף המעבר על אותן 3,777 אותיות, יש לנו סוף-סוף את החלבון שהיינו צריכים. אבל עכשיו צריך להודיע לריבוזום שהגיע הזמן לעצור את התרגום. שוב, כמו בשפת תכנות בה אנחנו מורים למחשב לעצור את ההרצה. למזלנו, יש שילוב של שלוש אותיות שמעביר לריבוזום את ההודעה הזו בדיוק. הריבוזום מגיע אליהן – ועוצר שם.

וזהו?

רק עוד דבר אחד.

הריבוזום מתנתק מהרנ”א, והחלבון החדש מתחיל את המסע שלו אל מחוץ לתא. אבל הרנ”א עצמו נותר בתא, ואנחנו רוצים שריבוזומים נוספים יתחברו אליו וייצרו חלבונים נוספים. אלא שיש בעיה אחת: בכל פעם שריבוזום מתרגם את אותו גדיל רנ”א, הקצה האחורי של הגדיל נקטע ונזרק. למה? לא ברור. אולי זה מנגנון של התא שנועד להגביל את מספר הפעמים שחלבון חדש ייווצר. ברגע שיותר מדי אותיות נופלות מהקצה האחורי, התא מזהה שגדיל הרנ”א הזה הגיע לסוף חייו, ומפרק אותו. וזה ממש לא מתאים לנו, כאמור, כי אנחנו רוצים שכל גדיל רנ”א יתורגם לחלבונים רבים.

אז מה עושים? מרמים את התא, שוב. החוקרים חיברו לגדיל הרנ”א שלנו בערך מאה אותיות זהות: A, A, A ועוד 97 חזרות על A. זה מין זנב ארוך שיש לרנ”א וכולו עשוי מאותה אות. בכל פעם שהרנ”א עובר תרגום, חלק מהזנב הזה נקטע. וזה בסדר גמור ולא מפריע לרנ”א להמשיך להתחבר לריבוזומים נוספים. רק אחרי עשרות תרגומים לחלבונים, ייעלם הזנב הזה לגמרי, וגדיל הרנ”א הגיבור שלנו יפורק על-ידי התא. זה סופו של כל גדילון.

סיכום

אז מה היה לנו כאן? מעשה תכנות של ממש, שכולו בגדיל אחד של רנ”א:

• הוראה לתא להתייחס לרנ”א כאילו הגיע מהגרעין (GA)
• כותרת מפתה במיוחד באורך של 51 אותיות, שמושכת את הריבוזומים כדי שיתרגמו את החלבון
• הנחיה להדפיס תגית שתגרום לתא להפריש את החלבון החוצה
• הוראות יצירת חלבון באורך 3,777 אותיות, עם שינוי קטן שמייצב אותו
• זנב שמוודא ש- ‘לולאת’ התרגום לחלבון תמשיך שוב ושוב, במשך מספר פעמים מוגדר

כל אחת מההוראות האלו מבוססת על שנים ארוכות של מחקר ועל מאמרים מדעיים אינסוף. חלקן אפילו שוכללו על-ידי חברות התרופות, ויש עליהן זכויות יוצרים – ממש כמו ספריות של פונקציות ופקודות שחברות משחררות לשוק עבור מפתחי אפליקציות.

עכשיו אתם יודעים איך תכנתו את החיסון, וגם יודעים להעריך את המורכבות שבתוצר הסופי.

בשנים הבאות אנחנו ננצל את שפת התכנות הזו למטרות רבות נוספות. נשתמש בה כדי לתכנת הוראות שיגרמו לתא לייצר חלבונים חדשים ושונים: חלבונים שיוכלו להילחם במחלות, לעזור לתאים להתמודד עם פלישת נגיפים, ואפילו להעביר לתאים הוראות – למשל, לחזור לשלב בו הם יכולים להתחלק שוב, וכך להצמיח מחדש איברים ואפילו גפיים שלמות.

זוהי המשמעות המלאה של העובדה שאנחנו יודעים לתכנת בשפת החיים.

ואם גם אתם מתרגשים מההתפתחויות האלו, ובכן – אולי הגיע הזמן שתלכו לעשות תואר ראשון בביולוגיה.

בהצלחה!

עוד בנושא באתר הידען:

• דינמי, מתוחכם ורגיש לסביבה: כך מנסח ה- mRNAאת הנחיותיו לריבוזום
• נייצ’ר: המדע בשנת 2020 בסימן הקורונה לרעה ולטובה
• על הטענות נגד חיסון הקורונה – וכל התשובות