להסיר את קללת האלצהיימר / גארי סטיקס

קבוצת משפחות בקולומביה, הנושאות מוטציה נדירה שגורמת למחלה, נעשתה מוקד לחיפוש אחר תרופה

כשאלחנדרה הייתה נערה בת 16, אי אז ב-2007, היו לה שאיפות כמו לכל ילדה בגילה. היא למדה בחטיבת ביניים במֶדֶיין, אחת הערים הגדולות בקולומביה. אחרי שעות הלימודים היא בילתה כל שעה פנויה עם חברים במקומות בילוי פופולריים ברחבי העיר.

ואז אִמהּ, יולנדה, החלה לאבד את הזיכרון. האישה השקטה אך המודעת לעצמה הייתה מברכת אורח לשלום, ודקות ספורות לאחר מכן חוזרת על הברכה, ואז שוב. באמצע שנות ה-40 שלה, יולנדה כבר פיתחה מחלת אלצהיימר הפורצת בגיל צעיר. לאלחנדרה, פירוש הדבר היה שנעוריה הגיעו אל קצם. בין שרצתה ובין שלא, היא נאלצה לקבל על עצמה את מרבית האחריות על הטיפול באמה שהאין-אונים שלה התגבר עם הזמן.

אלחנדרה, כעת בת 24, עברה מאז לעיר הסמוכה, קופקבנה, שם היא חולקת דירה באחת הקומות הגבוהות של שיכון, עם דודתה, שני דודים, בתה בת התשע לונה, ואחותה בת ה-17 קרולינה, שנשרה מן התיכון כדי לעזור. אמה כבר אינה יכולה לדבר או ללכת והיא מבלה את מרבית זמנה רכונה קדימה בכיסא. אחד הדודים, בן 51, סובל גם הוא משיטיון.
מדי יום ביומו הנערות מבשלות לשני חולי האלצהיימר. הן מאכילות את האם ואת הדוד אלביירו באמצעות צינורות הזנה. הן רוחצות אותם ונושאות אותם למיטה. הן חוזרות על שגרה זו יום אחר יום, בלי הפוגות לימי הולדת או חופשות. “היו לי תקוות,” אומרת אלחנדרה. “היו לי תכניות. רציתי ללמוד. רציתי להיות אחות. כל כך הרבה תכניות שלא הצלחתי לבצע… אני כבר מרגישה זקנה.”

לאלחנדרה הייתה תחושה מבשרת רעות על גורלה הרבה לפני שאמה אובחנה באופן רשמי. כילדה, היא זוכרת איך אמה טיפלה בסבתה, שגם היא חלתה באלצהיימר. אנשים רבים בפינה זו של העולם שותפים לחוויות של אלחנדרה. היא ומשפחתה נמנים עם יותר מ-5,000 אנשים ב-26 משפחות מורחבות ברחבי המחוז הקולומביאני אנטיוקיה, המצויים בסיכון גבוה ללקות בגרסה גנטית נדירה של אלצהיימר. פייסה (Paisa), שְׁמה של המוטציה הגורמת למחלה, הוא הכינוי המחוזי לאנשי אנטיוקיה. המוטציה, המצויה על כרומוזום 14, הופיעה בתקופת הקונקיסטדורים, במאה ה-16. כשעותק של הגן הפגום עובר בתורשה מן האם או מן האב, הילדים יחלו בוודאות במחלה בגיל צעיר.

רק אחוז אחד מיותר מ-35 מיליון מקרי האלצהיימר ברחבי העולם לוקה באלצהיימר משפחתי, כפי שמכונה צורה זו של המחלה. (המחלה זכתה ליחסי ציבור נרחבים לאחרונה בשל התפקיד זוכה האוסקר של ג’וליאן מור בסרט “עדיין אליס”, כאישה הלוקה באלצהיימר בגיל צעיר.) ואולם, אצל המשפחות המורחבות בקרבת מדיין, אלצהיימר משפחתי שכיח באופן מדאיג. מוטציית פייסה מצויה אצל יותר מ-20% מ-5,000 האנשים המשתייכים ל-26 המשפחות. רוב הנשאים לוקים במחלה לפני גיל 50.

הסבירות הגבוהה ללקות באלצהיימר אצל אנשי אנטיוקיה החלה לאחרונה למשוך את תשומת לבם של מומחים ברחבי העולם. זה שנים כשלו הניסיונות לפתח תרופה לאלצהיימר. התסכול שנגרם למדענים בראותם איך תרופה אחר תרופה נכשלת, גרם להם להסיק שייתכן שכשיש כבר תסמינים, מאוחר מדי לעצור את התקדמות המחלה. משום כך הם החלו להתמקד במניעה. במקום לטפל באנשים שכבר מראים סימני שיטיון, ייתכן שיש צורך לתת תרופות ניסיוניות לאנשים בריאים עדיין, ואז לראות אם הם נשארים בריאים או מפתחים אלצהיימר.

עריכת ניסויים כאלה באוכלוסייה הכללית תהיה ארוכה ויקרה בגלל הקושי לחזות מתי, או אם בכלל המחלה תתפתח. קושי זה אינו תופס במשפחות הקולומביאניות. המשפחות שנושאות את המוטציה הרת הגורל גויסו לניסוי קליני כדי לבדוק תרופה ולראות אם היא יכולה למנוע אלצהיימר. מכיוון שהם חיים עם המציאות הקודרת של המחלה כבר מאות שנים, הם חוליה חיונית בחיפוש אחר טיפולים מונעים.

החזון

המעבר להתמקדות במניעה במלחמה כנגד אלצהיימר נשען על ההתקדמות החשובה ביותר במחקר על המחלה בשנים האחרונות. המחקר הקליני הנערך כעת משתמש בהדמיה בתהודה מגנטית (MRI) ובטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET), סריקות מוח המשולבות עם ניקור מותני כדי לאתר את סימני הזיהוי של אלצהיימר. בעזרת שיטות אלו, החוקרים יכולים לעקוב אחר שינויים המתרחשים במוחו של אדם הצפוי לפתח שיטיון, לעתים עשרות שנים לפני שנעשית האבחנה הרשמית של המחלה.

כלים חדשים אלו יכולים לעזור לקבוע מה יקרה אם ינסו תרופה, אולי אפילו כזאת שכשלה כבר בניסויים קליניים קודמים, על מטופלים שנים לפני שהם לוקים בשכחה. אם השינויים המוחיים המאפיינים אלצהיימר לא יופיעו בסריקות, והמטופלים לא יראו שינויים קוגניטיביים, יהיה אפשר לשער שהתרופה עוזרת למנוע את המחלה. בשל היכולת לחזות את התפרצות המחלה בגיל המעבר בבני אנטיוקיה הנושאים את מוטציית פייסה, יש עניין רב בגיוסם למחקרים קליניים כדי לבחון שיטות מניעה.

דמות מפתח במסע זה היא פרנסיסקו לוֹפֶּרָה, נוירולוג בן 63 שהחל לחקור את משפחות אנטיוקיה הרבה לפני שמישהו העלה בדעתו שתהיה להן חשיבות למחקר על אלצהיימר. לופרה בילה את נעוריו ביָרוּמל, עיירה שבה מתגוררות רבות מן המשפחות הנושאות את מוטציית פייסה. הוא זוכר שכנים מילדותו שלקו בשיטיון בגיל המעבר. לאחר סיום לימודי הפוסט-דוקטורט שלו בבלגיה בשלהי שנות ה-80, הוא סבר שהוא יוכל להביא להישגים בחקר האלצהיימר כחוקר בקולומביה יותר מאשר אם הוא יפתח קריירה במכון מחקר אירופי. באותה עת הוא כבר איתר את המשפחה הראשונה שסבלה, כך חשד, מגרסה גנטית של המחלה. ב-1987 הוא חזר לקולומביה, שם קיבל משרה כנוירולוג באוניברסיטת אנטיוקיה וחזר למחקריו על משפחות הלוקות באלצהיימר בגיל צעיר.

לוֹפֶּרָה, היום ראש קבוצת הנוירוביולוגיה באוניברסיטה, צייר שושלות נרחבות של 26 המשפחות שלקו במחלה במרוצת העשורים. מחקריו היו כרוכים בקשיים שאינם בנמצא באירופה. למשל, כדי לשמור על קשר קבוע עם המשפחות השונות היה צורך לעתים בשיירה צבאית כדי לחצות אזורי קרבות בין צבא קולומביה לבין קבוצות גרילה. היו זמנים, לפני כ-15 שנה, שבהם הסכנה הייתה גדולה מכדי לעשות את המסע.

הסקרנות הראשונית לגבי המשפחות שלקו במה שהיה נראה כמו גרסה גנטית של אלצהיימר, התפתחה למחקר של ממש. לוֹפֶּרָה, עם קנת’ ס’ קוסיק אז בבית הספר לרפואה בהרווארד, אליסון גואט מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס וחוקרים אחרים מצאו ב-1995 את המיקום המדויק של מוטציית פייסה בגן על כרומוזום 14.

ההתמקדות במניעת המחלה נובעת מן השיעור המוחץ של כישלונות הטיפולים הפוטנציאליים בחולי אלצהיימר. מתוך 413 ניסויים קליניים מ-2002 עד 2013, נכשלו יותר מ-99%. המעט שזכו באישור הרשויות מספקים הקלה זמנית מן התסמינים, אבל בסופו של דבר אינם יכולים למנוע את אובדן הזיכרון או אובדן יכולות קוגניטיביות אחרות.

אי הצלחה זו גרמה לחברות תרופות ולחוקרים באקדמיה לשקול לערוך ניסויים קליניים על אנשים בעודם בריאים. על פי הסברה הרווחת כיום, כשמופיעים התסמינים המוקדמים ביותר של אלצהיימר, תאי העצב כבר התחילו למות וקשרים בין תא מוח אחד למשנהו כבר אינם פועלים. כשמתחילות להופיע בעיות זיכרון, אין תרופה שיכולה להציל את החולים מן המחלה.

המשפחות הקולומביאניות המורחבות אידאליות לחקר טיפולים מניעתיים, כי יש בקרבן 1,000 או יותר נשאי פייסה, שהם מאגר גדול דיו של משתתפים אפשריים במחקר כדי לקבל תוצאות משמעותיות מבחינה סטטיסטית בניסוי קליני. ומשום שהתפתחות אלצהיימר משפחתי צפויה כל כך בקבוצה זו, חוקרים יכולים להתחיל לתת תרופה שעשויה למנוע את המחלה 10 עד 15 שנה מראש.

המשפחות האלה זכו לפרסום במידה שמשכה את תשומת לבם של חוקרים במכון באנר לאלצהיימר בפניקס, ואלו פנו ב-2010 לחברות תרופות גדולות כדי לשכנע אותן להשתתף במחקרי מניעה. מכון באנר שיתף פעולה עם חברת גֶ’נֶנטֶק ועם אוניברסיטת אנטיוקיה בניסוי שבוחן את הנוגדן קְרֵנֵזוּמַב (crenezumab) שמטרתו לקשור ולעזור לסלק מן המוח את המקטעים הרעילים של החלבון בֶּטָא-אמילואיד. הניסוי זכה למימון של יותר מ-100 מיליון דולר מגֶ’נֶנטֶק, קרן באנר לאלצהיימר והמכונים האמריקניים לבריאות.

הניסוי

הניסוי, המכונה בשם היוזמה למניעת אלצהיימר, יוצא דופן בכמה מובנים. הוא מנוהל מחוץ למסגרת הבטוחה של מוסד רפואי גדול בבוסטון או בסן פרנסיסקו. והן לוֹפֶּרָה והן אוניברסיטת אנטיוקיה נעדרי ניסיון במחקרים קליניים מסוג כלשהו, ואין צריך לומר ביישום פרוטוקולים, המצויים עדיין בפיתוח, לבחינת היכולת של תרופה לעצור מחלה, לפעמים 15 שנים לפני שהתסמינים מופיעים. “לרוב, איש אינו מאמין שנאפשר לבצע פרויקט שאפתני כזה באמריקה הלטינית,” אומר לוֹפֶּרָה. מכון באנר “מאמין בנו, וזה מזל גדול כי הראינו שאנחנו יכולים לעבוד אִתם באופן רציני. והפרויקט הזה התחיל באופן מוצלח בזכות האמון הזה.”

בשלהי 2013 החלה קבוצת המחקר לתת את התרופה למשתתפי המחקר, רובם אנשים בשנות ה-30 וה-40 לחייהם. החוקרים עדיין מגייסים משתתפים נוספים, אבל המטרה היא לספק את התרופה בצורה תת-עורית ל-100 נשאים של מוטציית פייסה. (יש גם שתי קבוצות של תרופות דמה, פלצבו, אחת של 100 נשאים ואחת של 100 לא-נשאים.) כל מטופל או מטופלת יהיו במעקב במשך חמש שנים. סריקות מוח וניקורים מותניים יקבעו אם התרופה עצרה את ההצטברות של בֶּטָא-אמילואיד. מבחנים פסיכולוגיים יאתרו דעיכה קוגניטיבית.

אם קְרֵנֵזוּמַב תשנה את מהלך המחלה, היא תכוֹנֵן פריצת דרך בטיפול באלצהיימר. מחקרים נוספים יוכלו אז לקבוע אם התרופה יעילה לאנשים קשישים בריאים שאינם נושאים את מוטציית פייסה אבל סריקות המוח שלהם מראות שינויים פתולוגיים שהחלו להתרחש ממש לאחרונה.

היחסים ארוכי הטווח שטיפחו לוֹפֶּרָה ועמיתיו עם 26 המשפחות הפגועות במרוצת העשורים היו המפתח לגיוס מטופלים לניסוי. לוֹפֶּרָה, עם שיערו הארוך והאפור והפסוקת באמצע, משרה אווירה של דוד מיטיב במגעיו עם המשפחות. בנובמבר 2014, כששמע שכמה עיתונאים שביקרו במדיין תכננו לפרסם את שמות המשפחה של חולים שפגשו, הוא התנגד לכך בנחרצות, אף שהם קיבלו רשות. לוֹפֶּרָה הסביר שהפרסום עשוי להטיל כתם על המשפחות, אפילו על מי שאינם נושאים את המוטציה. בני המשפחה עלולים להתקשות לקבל ביטוח או להתחתן.

המשפחות הקולומביאניות, שזוכרות דורות של קרובי משפחה חולים, אימצו בחום את הניסוי הקליני. שינז סולימן, מנהלת המחקר בגֶ’נֶנטֶק, צופה שאף שרבים ממשתתפי הניסוי צריכים לנסוע מרחקים ארוכים לבית החולים, הם יבואו לקבל את הזריקות באופן סדיר יותר מאשר משתתפים ממוצעים במחקרים הנערכים בארה”ב או באירופה.
הסברה הזאת שלה עוד מתחזקת בזכות תושבי אנטיוקיה כמו הוגו בן ה-40 שעבד בנובמבר האחרון כמטפל בסוסים אצל אנשים אמידים בעיירה אל רטירו. הוגו נוסע פעם בשבועיים 32 קילומטר למדיין כדי לקבל את הטיפול שלו: זריקת קְרֵנֵזוּמַב או פלצבו. לא הוא ולא איש הצוות הרפואי הנותן את הזריקה יודעים מה הוא מקבל.

אפילו יתברר שהוא בקבוצת הפלצבו, הוגו אומר שהוא מבין מדוע ניסויים קליניים אלו חשובים. אביו וסבו מתו מאלצהיימר, וארבעה מדודיו, ששניים מהם כבר נפטרו, לקו במחלה. הוגו זוכר איך אביו, מרגע שחלה, צחצח בכפייתיות את נעליהם של בני המשפחה כל היום ונכנס לחרדה גדולה אם לא ראה את אשתו אפילו לשנייה. “זה קשה,” אומר הוגו. “זוהי מורשת שמגיעה מן העבר הרחוק, וצריך להתמודד אִתה.”

הניסויים מספקים קמצוץ תקווה להוגו ולקרוביו. “אנחנו מרגישים טוב כי, עם ד”ר לוֹפֶּרָה, אנחנו מקווים שתהיה תוצאה חיובית לטיפולים האלה ואולי תהיה תרופה בשביל ילדינו.” אומר הוגו כשהוא יושב על ספסל באזור פיקניק על יד האורוות. כלבים נובחים בקול רם. הוא משלב זרוע עם אחת האחייניות שלו, שמשלבת את זרועה עם זו של אחותה לצדה.

על אף ההיסטוריה הרפואית המשפחתית המעיקה, הוגו וחברי משפחה נוספים שהתקבצו יחד ביום אפרורי בנובמבר מפגינים בריאות נפשית רבה. הם עוקצים זה את זה על כך שהם שוכחים פרטים קטנים, וכיצד הדבר עשוי להעיד על תחילת המחלה. אני שואל את אחותו של הוגו, גודיאלה, בת 47, אף היא משתתפת בניסוי, אם היא מודאגת שתלקה בשיטיון. “למען האמת לא,” היא אומרת ללא היסוס. “מי שצריך לדאוג זה מי שיטפל בי,” ותשובתה מעוררת גלי צחוק.
רק ב-2018 יתחיל להתברר אם הניסוי הקולומביאני עוזר לאנשים הנושאים את מוטציית פייסה, והניסוי עצמו יסתיים ב-2021. אין ערובה לפעולת קְרֵנֵזוּמַב. התרופה כשלה בניסוי קליני בארה”ב שנערך על אנשים עם אלצהיימר מתון עד בינוני ב-2014. ניתוח נוסף של התוצאות העלה שהתרופה הועילה במעט, כנראה, בשלבים המוקדמים של המחלה. מסיבה זו בדיוק, חוקרים מקדמים את הניסוי הקולומביאני כדי לקבוע מה יקרה אם התרופה תינתן הרבה לפני שהתסמינים הראשונים מופיעים.

גם אם תיכשל קְרֵנֵזוּמַב בקולומביה, לא הכול אבוד. הניסוי הוא הבדיקה הטובה ביותר עד כה להשערת הבֶּטָא-אמילואיד בת 30 השנים. ההשערה טוענת שמקטעים רעילים של החלבון הם הסיבה לפתולוגיה של מחלת אלצהיימר. אם המחקר לא יביא כל תועלת להוגו, לגודיאלה ולאנשים אחרים מבין 26 המשפחות, ואם מחקרי מניעה אחרים המתחילים כעת בארה”ב גם הם ייכשלו, המדע יצטרך להפנות את תשומת לבו לחלופות אפשריות אחרות להשערת הבֶּטָא-אמילואיד. ייתכן שמדענים יצטרכו לבחון תרופות שמונעות את ההצטברות של חלבונים רעילים אחרים, או שהם יצטרכו לבחון חומרים המגנים על תאי עצב או מתערבים בתהליכים הביוכימיים העומדים בבסיס דלקת במוח.

ואפילו אז, התשתיות שנבנו במדיין כדי לערוך ניסויים קליניים בקְרֵנֵזוּמַב עשויות לשמש גם לבחינת היכולת של הגישות החדשות למניעת המחלה. היכולת לחזות מתי היא תתפרץ במטופלים הנושאים את מוטציית פייסה עשויה להמשיך להיות בעלת ערך לחוקרי תרופות במחקרים עתידיים. מדיין נעשית כעת מרכז בין-לאומי עיקרי לחקר אלצהיימר, וייתכן שאף לאתר שבו יתרחשו פריצות דרך משמעותיות, מעמד שעשוי להישאר שנים רבות.

לעיר יש כוח העמידה הנדרש בניסויים הארוכים כי המבנה החברתי של המשפחות, והשיטיון הנפוץ בקרב ההורים, הסבים והסבתות והדודים והדודות, יוסיפו כנראה למשוך משתתפים למחקרים הקליניים. יותר מזה, בני המשפחות נוטים באופן טבעי לדאוג לחולים, שלא כרפואה הבלתי אישית הנפוצה בארה”ב ובאירופה. הוגו זוכר כיצד הוא ערך הליכות קצרות לאורך הרחוב עם אביו וכיצד אחז בידו כדי שלא ילך לאיבוד ולא ימצא את דרכו הביתה.

המבנה המשפחתי ההדוק מבטיח שפועל כפרי, לרוב מלווה בקרובי משפחה, יגיע לבית החולים באדיקות כל שבועיים כדי לקבל תרופה או לערוך סריקה מוחית. קללת הקונקיסטדורים תוכל להפוך לברכה במסווה לצורך התקדמות רפואית משמעותית שתוכל להיטיב עם מיליוני אנשים ברחבי העולם העתידים לקבל את האבחון המפחיד.

בקיצור

• נוירולוג קולומביאני איתר 26 משפחות מורחבות עם צורה גנטית נדירה של אלצהיימר, רובם מאזורים כפריים בסביבת מדיין.
• גודל הקבוצה, יותר מ-1,000 נשאים של מוטציה שגורמת לכל הנשאים שלה לחלות, הופך אותה לאידאלית למחקר קליני חדשני.
• משתתפי המחקר, הנערך במדיין, מקבלים תרופה ניסיונית, במקרים מסוימים 15 שנים לפני ההתפרצות הצפויה של השיטיון.
• הצלחה במחקר שמטרתו למנוע את המחלה, במקום לטפל בה לאחר האבחון, תוכל לשנות באופן דרמתי את פיתוח התרופות לאלצהיימר.

עוד בנושא

Phoenix: Vision of Shared Prevention Trials Lures Pharma to Table, Part 1. Gabrielle Strobel in Alzforum. Published online February 25, 2010. www.alzforum.org/news/conference-coverage/phoenix-vision-shared-prevention-trials-lures-pharma-table

Alzheimer’s Prevention Initiative: A Plan to Accelerate the Evaluation of Presymptomatic Treatments. Eric M. Reiman et al. in Journal of Alzheimer’s Disease, Vol. 26, Supplement No. 3, pages 321-329; October 2011.

Origin of the PSEN1 E280A Mutation Causing Early-Onset Alzheimer’s Disease. Matthew A. Lalli et al. in Alzheimer’s & Dementia, Vol. 10, No. 5, Supplement, pages S277-S283; October 2014.

אלצהיימר: לעכב את ירידת המסך, גארי סטיקס, סיינטיפיק אמריקן ישראל, אוקטובר-נובמבר 2010, עמוד 50.