כיצד איבוד קטעים חשובים בדנ”א הפך אותנו לאדם המודרני

האחר: ברור לגמרי שהיצורים האלה אינם אנחנו. זקיפות הליכתנו, מוחותינו הגדולים והחכמים ועוד רשימה ארוכה של תכונות מבדילים אותנו מהם באופן חד. מה היו אירועי המפתח המכוננים באבולוציה שייחדו אותנו כבני אדם? מדוע הם קרו וכיצד? אנתרופולוגים וביולוגים של האבולוציה מתחבטים בשאלות האלה כבר עשרות שנים. לאחרונה הם מרבים להסתייע בשיטות גנטיות מודרניות כדי לנסות לפצח את התעלומה. מצאנו שכמה מן המאפיינים החשובים ביותר של בני האדם, סממנים המבדילים אותנו מן הקרובים לנו ביותר, לא הופיעו כתוצאה מתוספת של גנים כפי שהיה אפשר לצפות, אלא דווקא מאובדן: היעלמות של מקטעי מפתח של דנ”א.

כמה מַעֲבדות מחקר, ובכללן זו שלי, איתרו כמה מקטעי דנ”א שאבדו עם הזמן כשהשוו בין גנומים של בני אדם לאלה של יונקים אחרים ואפילו של מיני אדם קדמוניים: נאנדרטלים וקרובי משפחה פחות ידועים המכונים דֶניסובנים. למדנו שבמרוצת כשמונה מיליוני השנים שעברו מאז התפצלה השושלת שלנו מן השימפנזים, הוסרו מן הגנום של אבותינו הקדמונים כמה “מתגים” של דנ”א המפעילים גנים חשובים בזמן ההתפתחות. הנאנדרטלים חולקים אִתנו את החֶסֶר, כך שברור שאירוע ההיעלמות קרה מוקדם במהלך האבולוציה שלנו.

למעשה אובדן רצפים אלה של דנ”א קשור לתכונות המאפיינות ביותר את האדם: מוחות גדולים, הליכה זקופה והרגלי הזדווגות מיוחדים. (החלק האחרון בפרויקט הוליך אותי, במסגרת הניסויים שלי, לרכישת כמות מפתיעה של ידע על מבנה הפין של הקופים.)

מפסידנים

לראשונה פיתחתי עניין מיוחד באבולוציה של האדם בשנותי כדוקטורנט במעבדתו של האנתרופולוג הידוע ס’ אוֹון לַוְוג’וי מאוניברסיטת קנט סטייט. אז למדתי על ההבדל בין שלדים של זכרים ונקבות של קרובינו הקדמונים שנכחדו. רציתי להמשיך בסוג זה של עבודה כדי ללמוד מה השתנה בגנים שלנו ובתהליכים ההתפתחותיים עם התקדמות האדם לאורך הנתיב האבולוציוני. למזלי הרב התקבלתי למשרה של פוסט-דוקטורט במעבדתו של דייוויד קינגסליבאוניברסיטת סטנפורד שהתמקד אף הוא בדיוק בסוג השאלות שהקסימו אותי.

בין שאר העבודות, מעבדתו של קינגסלי זיהתה שינויים בדנ”א המעורבים באבולוציה של דגי עוקצן. בין השאר, מצאו החוקרים שחֶסר במקטע של דנ”א בדגי עוקצן של מים מתוקים הוא האחראי להיעלמות הסנפירים הקוצניים האחוריים במינים אלה. פיסת הדנ”א האבודה הכילה “מתג” שהיה נחוץ לשפעול גן הקשור בהתפתחות החלק האחורי של השדרה בזמן הנכון ובמקום הנכון.

אם תהליך מסוג זה קרה בדגי עוקצן, מדוע שלא יקרה גם בבני אדם? סביר אפוא להניח ששינויים מזעריים בזמן ובמקום שבהם גנים משופעלים בזמן ההתפתחות העוברית יכולים לשמש אחת מן הדרכים שבהן התפתח הגנום שלנו ליצירת האנטומיה הייחודית שלנו.

בהשראתה של הדוגמה הדגית החלטנו לבדוק אם נוכל למצוא מתגים חשובים שנעלמו בבני אדם במרוצת האבולוציה. כיום, בזכות זמינותם של הרצפים המלאים של גנום האדם והגנום של קופי האדם והכלים הממוחשבים שמאפשרים לנתח את הנתונים, מחקרים כאלה אפשריים. קבוצה שלנו במעבדתו של קינגסלי חַבְרה לגיל בז’רנומאוניברסיטת סטנפורד המתמחה במדע חישובי [שקיבל את תואר הדוקטור שלו מן האוניברסיטה העברית בירושלים – העורכים] ולדוקטורנט קורי מק’לין כדי לתכנן את הניסויים.

בשל גודלו העצום של הגנום מציאת מתגים חסרים אינה מלאכה קלה. הגנום שלנו מכיל 3.2 מיליארדי בסיסים (האותיות שמרכיבות את רצף הדנ”א), וכ-100 מיליון מהם שונים מאלה של השימפנזים. איך יכול ניסוי כזה להתבצע? לשם הבנת הגישה שלנו דרוש מעט רקע.

ידוע לנו שמקטעי דנ”א בעלי תפקידים חשובים בגנום של יצור כלשהו נשמרים בדייקנות רבה במיוחד לאורך האבולוציה. כמו כן ידוע שככל ששני מינים קרובים זה לזה כך רב הדמיון ברצף הגנטי שלהם. אצל שימפנזים ובני אדם, לדוגמה, רק חלק זעיר בגנום, פחות מאחוז אחד, מכיל את ההוראות לייצור חלבונים. החלק החשוב הזה זהה בשני המינים ב-99%. ואילו האזורים הנרחבים שאינם מכילים גנים המכילים קוד לחלבונים זהים ב-96%.

חיפוש בערמת הזבל

אנחנו התעניינו דווקא באזור הנרחב, מקטעים שבעבר ראינו בהם דנ”א “זבל”, אבל עכשיו אנו יודעים שהם גדושים במתגים שמפעילים גנים ומכבים אותם. פעולתם של המתגים האלה חיונית. אף שכמעט כל תאי הגוף בבני אדם מכילים את אותם 20,000 גנים, אין הם מופעלים בכל מקום ובכל זמן. רק גנים מסוימים דרושים לבניית מוח, לדוגמה, וגנים אחרים דרושים לבניית עצמות או שיער. על אף ההבדלים בין שימפנזים לבני אדם, המבנה הבסיסי של גופם דומה. לכן אין פלא שהשטח הרחב המכיל מתגים דומה מאוד.

וההבדלים הם החשובים לענייננו. באופן מיוחד רצינו למצוא רצפים שנשמרו במהלך האבולוציה במינים רבים (מה שמרמז שהרצפים האלה חשובים), אבל אינם מצויים בבני אדם. לצורך זה שותפינו מתחום המחשוב הגנומי השוו קודם כול את הגנום של שימפנזים, קופי מקק ועכברים. הם איתרו מאות פיסות דנ”א שנשארו כמעט ללא שינוי בשלושת המינים. הצעד הבא היה לסרוק רשימה זו כדי למצוא פיסות שאינן מצויות בגנום האדם ולפיכך נעלמו בזמן כלשהו אחרי התפצלות השושלת שלנו מן השימפנזים. מצאנו יותר מ-500 פיסות כאלה.

איזה מהן לחקור? מכיוון שרצינו למצוא מתגים שיכולים לשנות את התפתחות היונקים, התמקדנו בחסרים המצויים בקרבת גנים מוכרים, שאנו יודעים שהם נוטלים חלק בהתפתחות. אחד מעמיתי עסק בקטע חסר המצוי בקרבת גן המווסת יצירת תאי עצב; אחר עבד על מקטע חסר בקרבת גן המעורב ביצירת שלד.

ובאשר לי, בשל התעניינותי בהבדלים בין צורות הגוף של זכר ונקבה, התלהבתי מקטע חסר המצוי בקרבת הגן של קולטן האנדרוגן. אנדרוגנים, כמו למשל טֶסטוֹסְטֶרוֹן, הם הורמונים הנחוצים להתפתחות מאפיינים ייחודיים לגברים. הם נוצרים באשכים ונעים בזרם הדם. בתגובה, תאים המייצרים קולטני אנדרוגן יהיו אחראים להתפתחות תבנית זכרית: לדוגמה, יצירת פין במקום דגדגן או (מאוחר יותר בחיים) צמיחת זקן וחלל גרון מורחב לקול עמוק.

קודם כול היה עלינו לבדוק אם אותן פיסות דנ”א אכן מכילות מתגים מפעילים. לשם כך מיצינו אותן מדנ”א של שימפנזים ועכברים וחיברנו אותן לגן שהופך תאים לכחולים, אבל רק בתנאי שהגן משופעל. הזרקנו את פיסת הדנ”א המחוברת לתאי ביצית מופרים של עכבר כדי לראות אם חלקים כלשהם בעוברים ייצבעו בכחול, סימן להימצאות מתג מתפקד בפיסת הדנ”א, ואם הוא אכן קיים, היכן.

צומת זכרי

התוצאות שקיבלתי היו מרגשות: הן אכן הראו שעבדתי על מתג מפעיל אמיתי לקולטן אנדרוגן, והוא חסר בבני אדם. בעוברי העכבר, גבשושיות אברי המין (המתפתחים לפין או לדגדגן) נצבעו בכחול, וכן גם בלוטות החלב ונקודות המצויות על פני העכבר במקומות שבהם נוצרים זיפי חישה (“שפם”). ידוע שבכל הרקמות האלה קולטני האנדרוגן מגיבים לטסטוסטרון. בעין בוחנת יותר, ראיתי שהצבע באברי המין המתפתחים היה ממוקם במקומות שבהם נוצרים מאוחר יותר על הפין של העכבר כעין חודים עשויים מחלבון קשיח.

לבני אדם אין כמובן זיפי חישה בשפם וגם לא פינים קוצניים, אבל הם מצויים ביונקים רבים כמו עכברים, קופים ושימפנזים. כמו כן ידוע שחוסר בטוסטסטרון גורם לזיפי חישה קצרים במכרסמים זכרים ולהיעדר עוקצים בפין של מכרסמים וקופים. עוקצים בפין וזיפי חישה יכולים להיעדר גם כתוצאה מאובדן של מתג דנ”א חיוני האחראי לייצור קולטני אנדרוגן ברקמות האלה.

אנו סבורים שאיבוד העוקצים בפין הוא אחד השינויים שהשפיעו באופן מרחיק לכת על הנתיב האבולוציוני שלנו.

בזמן ששקדתי על הניסויים שלי, אחרים עסקו במקטעים החסרים שהם בחרו לחקור, והתוצאות שקיבלו היו מעניינות לא פחות. הדוקטורנט אלכס פולן מצא שפיסת הדנ”א שלו מפעילה את הגן העצבי המצוי בקרבתה, בדיוק בנקודות שבהן מתפתח המוח. הגן מעורב בתהליך מפתח: הוא עוזר להרוג את עודפי תאי עצב המיותרים שנוצרים בעת ההתפתחות העוברית. תגלית זו מעוררת רעיון מסקרן: מאחר שמוח האדם הרבה יותר גדול ממוח השימפנזה (1,400 סמ”ק לעומת 400 סמ”ק), האם ייתכן שאיבוד המתג הזה תרם להאצה האבולוציונית כששחרר את המעצורים על גידול המוח?

ואהאן ב’ אינדז’יאן, שהיה אז פוסט-דוקטורנט במעבדה, מצא שהמתג שלו משפעל את הגן המעורב בגידול השלד: בהתפתחות הגפיים האחוריות, בייחוד בהונות הרגליים. הבהונות, מן השנייה עד החמישית, קצרות יותר בבני אדם בהשוואה לקופי אדם ולעכברים, שינוי שמשפר את ההתאמה של מבנה הרגל להליכה זקופה.

לא קשה להבין כיצד מתגים של מוח ועצם מתאימים לתבנית של אבולוציית האדם: מוח גדול והליכה על שתיים. את איבוד זיפי החישה קל לנמק בכך שאיננו מגששים עוד באפלה בעזרת אפינו בחיפושים אחר מזון או לכידת טרף, אלא משתמשים בידינו באור היום כדי למצוא מזון. אבל על אף שחשיבותם אולי פחותה, לא ברור מדוע עדיף לנו להתקיים בלעדיהם.

קשרים רגישים

את סיפור העוקצים בפין קשה יותר להסביר באופן אינטואיטיבי, אבל עשויה להיות לו השפעה רבה ביותר, והוא מתאים להפליא לסיפור ההתאמה של המין שלנו לסביבתו. אנו סבורים שאיבוד העוקצים הוא אחד מסדרה של שינויים שהשפיעו יחדיו באופן מרחיק לכת על הנתיב האבולוציוני שלנו. השינויים הגנטיים האלה עיצבו מחדש את הדרך שבה אנו מזדווגים, את המראה הגופני של זכרים ונקבות, את יחסי הקרבה בין בני זוג ואת הדרך שבה אנו דואגים לצאצאינו.

העוקצים עשויים מקרטין, החומר שממנו עשויות הציפורניים. הם מצויים ביונקים רבים, ובהם קופים, מכרסמים, חתולים, עטלפים ואופוסומים. הם מופיעים במגוון צורות, מחרוטים מיקרוסקופיים פשוטים עד עוקצים ודורבנות מרובי חודים. הם יכולים לשמש בתפקידים מגוונים, בהתאם למין הביולוגי: העצמת הגירוי, השראת ביוץ, הרחקת זרע שהשאירו זכרים אחרים, או פגיעה בדופן הנרתיק של הנקבה כדי למנוע ממנה עניין בהזדווגות עם זכרים אחרים.

זמן ההזדווגות של קופים בעלי עוקצים הוא קצר להפליא: בדרך כלל פחות מעשר שניות אצל שימפנזים. ניסויים שנעשו בעבר הרחוק בקופים הראו שהסרת העוקצים יכולה להאריך את זמן ההזדווגות בשני שלישים. מתצפיות כאלה אנו יכולים לשער שאיבוד עוקצי הפין היה אחד מן השינויים בבני אדם שהאריך את משך יחסי המין ובכך העמיק את האינטימיות בין בני הזוג בהשוואה לאבותינו הקדמוניים בעלי העוקצים. זה נשמע נעים, אבל זה יכול גם לשרת את המין שלנו מבחינה אבולוציונית.

אסטרטגיית הרבייה שלנו אינה דומה לזו של קופי האדם. אצל הקופים התחרות העזה בין הזכרים עומדת במרכז. אצל השימפנזים והבונובואים, הזכרים מתחרים ביניהם על הזכות להזדווג עם כמה שיותר נקבות פוריות. הם מייצרים כמות עצומה של תאי זרע (אשכי השימפנזים גדולים פי שלושה מאלה של בני אדם), יש להם עוקצים בפין, וכמו לכל הקופים וקופי האדם הגדולים יש להם ניבים קטלניים כדי להרתיע מתחרים. הם משאירים את גידול הצאצאים באופן בלעדי לנקבות. כך שמבחינתן, הזדווגות מוצלחת היא מחויבות מלאה: היריון, הנקה וגידול העולל עד לעצמאות. הנקבות אינן מתעברות שוב עד שצאצאים נגמלים.

בני אדם שונים. הם יוצרים קשר זוגי נאמן למדי. הגברים עוזרים בדרך כלל בגידול הצאצאים, מה שמאפשר גמילה מוקדמת יותר וקצב הִתרבות מהיר יותר. התחרות בין הגברים אינה עזה. אנחנו סבורים שבמקביל לאיבוד העוקצים בפין אבדו גם מאפיינים אחרים הקשורים בתחרות כוחנית (כמו ניבים מסוכנים) ונוספו מאפיינים אחרים שקידמו היקשרות ושיתוף פעולה בין בני הזוג.

הליכה על שתיים, כפי שהציע לַוְוג’וי, יכולה להיות אחד מן המאפיינים האלה. קרוב לוודאי שהעזרה של הזכר בשלבים המוקדמים של גידול הצאצאים התבססה בתחילה על השגת מזונות עשירים בשומן ובחלבונים, כמו זחלים, חרקים ובעלי חוליות קטנים, פעולה שדרשה חיפושים נמרצים ונשיאה של המזון. לשם כך, הזכרים היו חייבים להרחיק לכת בידיים חופשיות לנשיאה, וזה סיפק כנראה את היתרון הבררני הראשוני להליכה על שתי רגליים.

איבוד גנים ורווח של תכונות

ויותר מזה. שיתוף פעולה ומילוי הצרכים אפשרו להורים לגדל צאצאים שתלויים בהם פרק זמן ארוך יותר וכך להאריך את תקופת הילדות גם לאחר הגמילה. הדבר אִפשר זמן ארוך יותר ללמידה ולכן האיץ את התועלת של מוח גדול וזריז. ייתכן אפוא שהשינויים האלה הכינו את הבמה לאבולוציה של המוח.

אם ממשיכים בכיוון מחשבה זה, אז הסיפורים על שלושת מקטעי הדנ”א החסרים, הנראים לכאורה בלתי קשורים זה לזה, שזורים בסיפור אחד ויחיד.

כשהגעתי למעבדתו של קינגסלי לא ציפיתי לתפנית הזאת בעבודתי. לא העליתי על דעתי שאתעמק בטקסטים טחובים משנות ה-40 על מבנה של אברי המין ביונקים. במעבדתי ממשיכים לחקור בכיוון הזה. אבל אנו בוחנים שינויים גנטיים והתפתחותיים אחרים שהיו להם השלכות מרחיקות לכת: העיצוב האבולוציוני של צורת העצמות העדינות בפרק כף היד באדם, שהכשירה אותן ליצירת כלים.

כנראה לא נדע לעולם פרטים רבים על אודות אותה היסטוריה רחוקה, לא משנה עד כמה נהיה נלהבים לגלותם. אבל גם אם איננו יכולים להיות בטוחים לגבי השאלה מדוע קרו שינויים אבולוציוניים מסוימים, הרי שבעזרת הכלים של הביולוגיה המולקולרית המודרנית אנו יכולים עכשיו להתמודד עם השאלה כיצד הם התרחשו – שאלה גורלית ומלהיבה לעצמה.