ידענים: כללי

מאת 6 באוקטובר 2017 16 תגובות

לאחרונה פורסמו ברחבי התקשורת ידיעות על כך שגדוליניום, חומר הניגוד המוזרק ב-MRI, מצטבר במוח. בכתבה זו אנסה לשפוך יותר אור על מהות העניין תוך הסבר מקיף על מהו גדוליניום, מהם סוגי חומרי הניגוד המבוססים עליו (GBCA) ועל אלו מחקרים אחרונים הידיעות מתבססות, ואשר עוררו את "הסערה" בעניין. חשוב לציין, אין הכוונה במאמר זה להרגיע או להפחיד אלא להציג את העובדות כפי שהן. המחקר המדעי הוא עולם בהתהוות, כל הזמן מתגלים דברים חדשים וזהו מעיין צילום של מה שקורה כרגע בתחום. כמו כן ישנו איזשהו קטע טכני בעוד מספר פסקאות שאולי לא יובן לכאלו שאינם מהתחום, אתם מוזמנים לדלג עליו ישר אל החלק של המחקרים ממש.

נתחיל בשאלה למה בכלל אנחנו מזריקים גדוליניום?

לפני שאתחיל, רק אציין שגדוליניום אינו מוזרק רק בסריקות MRI מוח (כפי שמשתמע מכתבות מסוימות בתקשורת הישראלית), אלא גם בסריקות MRI של איברי גוף אחרים לשם האדרת צלקות ניתוחיות, ממצאים גידוליים ועוד. ברוב המכונים נוהגים להזריק בכל בדיקות המוח, אך לא תמיד הדבר אכן הכרחי. כמו כן, מחקרים מעידים על כך שהגדוליניום אינו מצטבר רק במוח, אלא גם בעצמות, בעור ובאיברי גוף אחרים.

סיגנל הפרוטונים ב-MRI הוא סיגנל חלש ויש כל מיני דרכים לחזקו. אחת הדרכים היא בעזרת גדוליניום המאפשר לראות טוב יותר בעיקר פתולוגיות, אך גם מבדיל בין רקמות דומות, ואז מקל על הרדיולוגים בפיענוח.

גדוליניום (Gadolinium) הינו יסוד נדיר שקיים בטבע. מספרו האטומי בטבלה המחזורית הוא 64 וסימונו Gd. הוא לעולם לא נמצא בצורתו החופשית אלא בתוך מינרלים כמו גדוליניט, מונזיט ובסטנסיט. חשוב לציין שבצורתו הטבעית הגדוליניום הוא חומר רעיל, ולכן אם משתמשים בו בזמן סריקת ה-MRI, קושרים אותו לחומרים אחרים כדוגמת DTPA -Diethylene Triamine Pentaacetic Acid וכך מבטלים את רעילותו. הגדוליניום אז נקרא Gadolinium-DTPA. באופן כללי  חומרי הניגוד המבוססים על גדוליניום נקראים GBCA -gadolinium-based contrast agent.

מה בעצם עושה הגדוליניום?

הגדוליניום הוא חומר פאראמגנטי (paramagnetic material) . פאראמגנטיות היא צורה של מגנטיות המופיעה רק בנוכחות שדה מגנטי חיצוני; החומרים הפאראמגנטיים אינם מצליחים לשמור על המגנטיות שלהם ללא שדה מגנטי חיצוני. לאחר הזרקתו, הגדוליניום נספג ברקמות מסוימות ובשל שדות מגנטיים מקומיים שהוא משרה, הוא מקצר את זמני ה-T1 וה-T2 שלהן. בעקבות זאת, במהלך אותו TR שבו השתמשנו לפני ההזרקה, ייווצר סיגנל גבוה יותר. עם זאת, במשך אותו זמןTE   ייווצר סיגנל נמוך יותר. ההשפעה על התמונות תהיה סיגנל משופר בתמונת T1 ואיבוד סיגנל, או סיגנל מופחת, בתמונת T2. האפקט הזה נקרא האדרה, וליתר דיוק האדרה של חזרת הפרוטונים למצב הראשוני (proton relaxation enhancement) מאחר שהוא משפר את מהירותם של שיקום המגנטיזציה האורכית ודעיכת המגנטיזציה הרוחבית. מאחר שקל יותר להעריך הגברת סיגנל מאיבוד סיגנל, לאחר הזרקת הגדוליניום מבצעים סריקות של T1. הרקמות שספגו את הגדוליניום בצורה טובה יותר מואדרות והניגודיות בתמונה טובה יותר.

כיצד הגדוליניום עוזר לנו לאתר את הפתולוגיות?

הגדוליניום אינו חודר לתוך כל הרקמות במידה שווה. יש רקמות שקולטות אותו טוב יותר ואותן הוא מאדיר. למשל, הוא מצטבר יותר בתוך כלי דם של גידולים וכך מאפשר להבדיל בין גידול, שנראה בהיר יותר, לבין האזור הבצקתי (edema) שסביבו, שכמעט אינו מושפע ממנו ונראה כהה יותר. הגדוליניום מסוגל גם לעבור את מחסום הדם-מוח (Blood-Brain Barrier, BBB) , תכונה שעושה אותו יעיל גם בסריקות מוח.

לסיכום, הגדוליניום עוזר, בשל תכונת ההאדרה שלו, לקצר את זמן TR   ולכן מלבד שיפור היכולת לאבחן פתולוגיות בבירור, לאחר ההזרקה, הסריקות נערכות מהר יותר מהסריקות שלפניה.

האם הגדוליניום מסוכן לאדם?

בגדול לא. בסקירה שפורסמה ביולי 2015 הודיע ה-FDA שחומרי ניגוד המבוססים על גדוליניום (GBCA) הינם בטוחים לשימוש. בעדכון האחרון לסקירה זו (22.5.2017), מסרו ה-FDA שלא חלו שינויים בהמלצותיהם דאז.

בסקירה נבחנו כ-17 פרסומים מדעיים ודוחות אירוע שליליים הקשורים ל- GBCA שהוזרק לבני אדם ובעלי חיים, חלקם במשך למעלה משנה והתברר כי גדוליניום נשמר באיברים כגון המוח, העצמות והעור. הפרסומים מעידים שסוגים מסוימים של GBCA אשר מבנהם לינארי (linear GBCA) נוטים להישמר יותר במוח מאשר GBCA שמבנהו מקרוציקלי (macrocyclic GBCA). חשוב לציין שה-FDA הדגישו כבר אז שהם לא זיהו השפעות בריאותיות שליליות נרחבות הקשורות לשימור החומר במוח אך המליצו על הגבלת שימוש ב-GBCA כאשר אין צורך להשתמש בו.

ההשפעה הבריאותית הידועה היחידה הקשורה לנטייה של הגדוליניום להשתמר במוח ובגוף הינה מצב נדיר שנקרא NSF – Nephrogenic Systemis Fibrosis. בעברית תהליך פתולוגי זה נקרא לַיֶּפֶת כליתית מערכתית, כאשר ליפת היא פיברוזיס (תהליך פתולוגי של יצירת רקמת חיבור באיבר או ברקמה, בעצם צלקת, כניסיון של הגוף לתקן את עצמו מנזק הנגרם מחבלה, דלקת ועוד; רקמת חיבור זו פוגעת בתפקוד האיבר).

לַיֶּפֶת כליתית מערכתית, לפי הסקירה של ה-FDA לשנת 2015, יכולה להתרחש אצל קבוצה קטנה של חולי אי-ספיקת כליות. זוהי מחלת עור המתאפיינת בעיבוי של העור ואז בכאבים ובהגבלת תנועתם של המפרקים בתוך שבועות עד חודשים. פרסומים אחרונים, אשר נבדקים בימים אלו, מדווחים על מקרים של התקשות העור (פיברוזיס) בדומה ל-NSF גם אצל מטופלים בעלי תפקוד כיליתי תקין, אשר קיבלו GBCA במהלך סריקת MRI. בפרסומים אלו התברר שאצל חלק מהמטופלים הללו קיים שימור של גדוליניום בגוף.

בעקבות מחקרים אחרונים אלו, ה-FDA לא שינה את המלצותיו משנת 2015 להשתמש ב-GBCA רק כאשר יש באמת צורך להשתמש בו, אך מתכוון לבדוק את הפרסומים האחרונים ולנהל דיון מקיף בעניין. הוא הדגיש את חשיבות הוראה זו במיוחד כאשר מדובר בסריקות MRI לילדים, נשים בהריון ומטופלים בעלי אי-ספיקה כלייתית. הוא גם הורה למספר ספקי GBCA לינאריים לעדכן בתווית התכשיר את עצם העובדה שהוא נוטה להישמר ברקמות הגוף כגון המוח, העור ועוד. באותה דרך נהגו גם הרשויות המוסמכות בקנדה, באוסטרליה ובניו-זילנד, וכך גם הנחה משרד הבריאות הישראלי את מכוני ה-MRI בבתי החולים בארץ. בהקשר זה חשוב לציין שבארץ לא נתקלו עדיין בתופעות לוואי מהסוג שהוזכר בפרסומים האחרונים בתגובה להזרקת GBCA.

סוכנות התרופות האירופאית (EMA) גם היא לא זיהתה השפעות בריאותיות שליליות עם עצם שימורו של הגדוליניום בגוף, אך בניגוד ל-FDA, הוציאה המלצה על השעיית אישורי השיווק של מספר GBCA לינאריים, בגלל עצם העובדה שהם גורמות לשימור מוגבר של הגדוליניום בגוף לעומת GBCA מקרוציקלי. החלטה זו נמצאת כרגע בערעור ובדיקה נוספת.

התחום כרגע נחקר בניסויים רחבי היקף בבעלי חיים על מנת לראות את השפעותיו של שימור הגדוליניום במוח ובגוף, וגם להבין כיצד הגדוליניום נשמר ולא מופרש מהגוף- אך בכל מקרה, כרגע, נוכח מיעוט המקרים, אין מקום לדאגה. בכל זאת, במידה ונתקלתם בתופעות לוואי ראויות לציון אצלכם או אצל מטופליכם בתגובה להזרקת GBCA, ניתן ליצור קשר עם ה-FDA בכתובת האימייל- [email protected] או לשלוח אלינו, אל פורטל ה-MRI הישראלי לכתובת האימייל [email protected] ואנו נעביר אליהם.

 

 

ביבליוגרפיה

 

העידכון לסקירה משנת 2015 של ה-FDA (מאי 2017)

FDA Drug Safety Communication: FDA identifies no harmful effects to date with brain retention of gadolinium-based contrast agents for MRIs

 

הודעת ה-EMA האירופאי והשהיית מספר חומרי ניגוד GBCA לינאריים (אפריל 2017)

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Gadolinium-containing_contrast_agents/human_referral_prac_000056.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

 

מחקר משנת 2017 אשר מצא ש-GBCA לינארי נוטה להצטבר יותר מ-GBCA מקרוציקלי

Bae S, Lee HJ, Han K,Park YW, Choi YS, Ahn SS, et al. Gadolinium deposition in the brain: association with various GBCAs using a generalized additive model. Eur Radiol 2017 Jan 12. doi: 10.1007/s00330-016-4724-5. [Epub ahead of print].

 

מחקרים אשר מצאו שהגדוליניום מצטבר בגוף

Kahn J, Posch H, Steffen IG, Geisel D, Bauknecht C, Liebig T, et al. Is there long-term signal intensity increase in the central nervous system on T1-weighted images after MR imaging with the hepatospecific contrast agent gadoxetic acid? a cross-sectional study in 91 patients. Radiology 2017;282:708-16.

Ichikawa S, Motosugi U, Omiya Y, Onishi H. Contrast agent-induced high signal intensity in dentate nucleus on unenhanced T1-weighted images: comparison of gadodiamide and gadoxetic acid. Invest Radiol 2017 Feb 11. doi: 10.1097/RLI.0000000000000360. [Epub ahead of print].

Miller JH, Hu HH, Pokorney A, Cornejo P, Towbin R. MRI brain signal intensity changes of a child during the course of 35 gadolinium contrast examinations. Pediatrics 2015;136:e1637-40.

 

מחקרים אשר מצאו קשר אנשים בעלי תפקוד כלייתי תקין עם רמות גבוהות של גדוליניום בעור לבין תופעות רעילות

Roberts DR, Lindhorst SM, Welsh CT, Maravilla KR, Herring MN, Braun KA, et al. High levels of gadolinium deposition in the skin of a patient with normal renal function. Invest Radiol 2016;51:280-9.

Semelka RC, Ramalho M, AlObaidy M, Ramalho J. Gadolinium in humans: A family of disorders. AJR Am J Roentgenol 2016;207:229-33.

Semelka RC, Commander CW, Jay M, Burke LM, Ramalho M. Presumed gadolinium toxicity in subjects with normal renal function: a report of 4 cases. Invest Radiol 2016;51:661-5.

 

מידע על Nephrogenic Systemic Fibrosis (אתר emedicine)

http://emedicine.medscape.com/article/1097889-overview

 

16 תגובות ל “גדוליניום ב- MRI- האם הוא מסוכן לנו?”

  1. עופר בן-חורין

    ניסים אכן נתן הסבר בסיסי טוב. כפי שנכתב, קשה להסביר את כל הפיזיקה של ה-MRI על רגל אחת והמאמר לא נועד לכך אלא ספר שכתבתי בתחום שאורכו מעל ל-300 עמודים. המטרה בכתבה זו היתה להציג את המחקרים האחרונים בתחום הגדוליניום (ולכן גם רשום למי שלא מהתחום לדלג על הפסקה הטכנית, הימצאותה חשובה לעוסקים בתחום). למעוניינים לדעת יותר על הפיזיקה של ה-MRI, קיימת עוד כתבה שלי בידען אשר מתארת את הפיזיקה של ה-MRI (חפשו תחת שמי) וכמובן אפשר להגיע לאתר הספר http://www.mriguide.co.il.
    מי שרוצה לשאול שאלות נוספות בתחום או בכל תחום הקשור ל-MRI, כולל לקבל הבהרות נוספות, אפשר לבקר פורטל ה-MRI הישראלי- http://www.mriportal.co.il, לכתוב לי דרך האימייל שמופיע שם ואשמח לעזור.

  2. רותם

    עשיתי פעמיים MRI עם החומר הישראלי הלינארי – מגנטול שמיוצר בשורק. אין לא אפילו אישור של הFDA אני צריך לדאוג?

  3. יוף

    ברור לכולם שיש מתכות בגוף והן נחוצות לתפקוד. העניין יש הבחנה בין כמות גדולה שמוכנסת באופן מאולץ כדי לצבוע מוח לבין כמות טבעית. אין כאן גם טענה לתיאוריית קונספירציה. Mri הוא כלי ראשון במעלה לראות סימפטומים שאף דרך אחרת לא יכולה וגם יותר בטוח מאשר ct לשימוש. ויותר יעיל מאולטרסאונד במקרים מסוימים. העניין שלומר שגדולוינום בטוח לשימוש. יותר נכון לומר: חשבנו שמתנקה מהמוח לכן חשבנו שבטוח כעת גילינו
    שלא מתנקז ונדרש לחקור רעילות. אני כותב המאמר מומחה אבל אין בעולם ידיעה של ההשפעות ולכן: א. הופחתה כמות הגדולינום למינימום. ב. מן הסתם יש עכשיו מעקב אחרי חולים שלהם הוזרק ויתבצע חקר סטטיסטי ע"י (בינה מלאכותית) לקישור הגדולינום לריבוי מקרים מעל הממוצע. זו דרכה של רפואה שמוצאים השפעות רעות כשמחפשים ואם יש.
    לגבי קרינה הובאה כאנלוגיה שבה מחדדים לציבור קרינה בלתי מייננת. כאלפית לפחות מהציבור רגיש לדעתי על פי מחקרים לקרינה סלולרית ומכבלי חשמל. רגיש גם למזון מתועש וללחצים מהחיים המודרניים.
    זה נושא שרופאים יודעים שקיים ויש מחקר איכותי רב
    אבל המצג כלפי הציבור שאין מובהקות קרינה ונזק.
    ויש כמובן קרינה מאנטנות שידור ואנשים עם נטייה גנטית לסרטן.

  4. ניסים

    כמובן שהתכוונתי לשדה מגנטי חזק….
    התעסקתי ב-MRI במשך מספר שנים. אתה בהחלט צודק ששוב להסביר טיפה את המושגים.

  5. סליחה אבל זו סינית

    ניסים, תודה על ההסבר! בהחלט מרשים הידע שיש לך בנושא, אני מתאר לעצמי שאתה עוסק בתחום?

    בכל מקרה הייתי מצפה מכותב המאמר לטרוח ולהסביר מושגים מקצועיים הוא משתמש בהם, ולא לתת לקוראים לשבור את הראש ולנסות להבין על מה הוא מדבר.

  6. ניסים

    הסריקה מתבצעת בשדה חשמלי חזק מאד, ע"י פולסים של קרינת רדיון. אחרי כל פולס מחכים ואז מודדים סוג מסויים של קרינה שנוצרת מגרעינח המימן שברקמות. הזמן בין הפולסים נקרא TR והזמן בין פולס למדידה נקרא TE.
    אם ניכנסים קצת לפיסיקה אז רואים שיש בעקרון שני סוגי דעיכה מגנטית שנמדדים. אחד מהם הוא אורכי וקורה אחרי זמן קצר. סריקה כזו ניקראת T1. בסריקה זו רואים שומן בלבן ומים בשחור.
    מוד דעיכה נוסף הוא רוחבי וקורה אחרי זמן ארוך יותר, וזה ניקרא סריקת T2. בסריקה זו המים נראים בהירים (בחדרי המוח ובכיניים למשל).
    יש מודים נוספים כמו FLAIR ו-DTI. כל מוד מתאים לגילוי פתולוגיות שונות.

  7. ניסים

    מכונת ה-MRI מספקת מידע ניפחי על רקמות. המכונה נותנת (לא תמיד אמנם) מספר אחד לכל יחידת נפח. נניח – מספר בין 0 ל-5000 לכל מילמטר מעוקב. המספר הוא תוצאה של דעיכה של תכונה מגנטית אחרי זמן מסויים. יש מספר זמנים שונים, שניקראים T1, T2 וכן הלאה.
    הסריקה טובה לרקמות רכות, ויש בעיית ניגודיות – הרבה ערכים מרוכזים בטווח קטן. הגדוליניום מתחבר לרקמות מסויימות בלבד וכך מגדיל את הניגודיות.
    יש אנשים שאלרגיים לחומרים משפרי ניגודיות. אבל ברוב המיקרים, הסכנה בחומרים אלה היא כנראה זניחה לעומת התועלת של סריקה טובה.

  8. הרצל

    יוסף:
    סידן וברזל הן מתכות שבלעדיהן אין חיים. סטרונציום, מוליבדן וסלניום הן מתכות כבדות שנמצאות בגוף בלי בעייה. רגע, שכחתי נתרן, אשלגן, מגנזיום….
    ברור ששר הבריאות ליצמן חושב אחרת כי הוא לא מורה על הוספת מגנזיום למים מותפלים, רק נשאר לחקור כמה מקרי מוות נגרמים מכך.

  9. ניסים

    יוסף
    מה דעתך על סידן, ברזל, נתרן ואשלגן? ומה דעתך על מנגן, קובלט, מגנזיום, אבץ ונחושת?

  10. אנונימי

    יוסף
    אומנם כוונתך די ברורה, ברם, יש לדייק: לכל הפחות הגוף של בני האדם כן מורכב בחלקו ממתכת… ברזל, למשל. עד כמה שזה נשמע מוזר… זהו יסוד טבעי.. ובטבע כמו בטבע – הכל ענייו של מינון…

  11. יוסף

    נכון שגדוליניום יש אנשים שחייבים MRI מחזורי. אין ברירה. זה כלי מעקב למחלות. הגרוע פחות.
    אבל גדוליניום הוא מתכת. ואני לא מכיר מתכת שהימצאותה בגוף לא מזיקה. לכן סביר שמזיקה ונדרשות יותר שנים למחקר כמה ואיך. כמו סלולרי. העובדה שלכאורה לא מצאו קשר נובעת לדעתי מלובי חזק. עיון מדעי יותר במחקרים מראה שלפחות אלפית האוכלוסיה רגיש עם הקשר גנטי והקהילה הרפואית שמטפלת בהם יודעת את זה. אינני רוצה לפרט מה הנזק כאן. הוא גדול. אני אגב התחלתי את הדרך סבור שהנזק מזערי.
    אמנם קשה לשים את האצבע בדיוק על הקרינה, אבל הסטטיסטיקה מובהקת. בכל מחקר רפואי אחר היו מתייחסים לקשר קרינה נזק כמובהק.

  12. סליחה אבל זו סינית

    "הגדוליניום נספג ברקמות מסוימות ובשל שדות מגנטיים מקומיים שהוא משרה, הוא מקצר את זמני ה-T1 וה-T2 שלהן. בעקבות זאת, במהלך אותו TR שבו השתמשנו לפני ההזרקה, ייווצר סיגנל גבוה יותר. עם זאת, במשך אותו זמן TE ייווצר סיגנל נמוך יותר. ההשפעה על התמונות תהיה סיגנל משופר בתמונת T1 ואיבוד סיגנל, או סיגנל מופחת, בתמונת T2"

    מה הקורא הממוצע אמור להבין מהניסוח הבלתי קריא הזה? האם לא נראה לכותב הגיוני להסביר בכמה מילים את המושגים שהוא משתמש בהם? T1, T2, TR, TE…. מה זה??? איפה הסבר??

  13. זה הסבר זה?

    "הגדוליניום נספג ברקמות מסוימות ובשל שדות מגנטיים מקומיים שהוא משרה, הוא מקצר את זמני ה-T1 וה-T2 שלהן. בעקבות זאת, במהלך אותו TR שבו השתמשנו לפני ההזרקה, ייווצר סיגנל גבוה יותר. עם זאת, במשך אותו זמן TE ייווצר סיגנל נמוך יותר. ההשפעה על התמונות תהיה סיגנל משופר בתמונת T1 ואיבוד סיגנל, או סיגנל מופחת, בתמונת T2"

    אני לא מבין, מה זה סינית? מה הקורא הממוצע אמור להבין מזה? T1, T2, TR, TE… לא נראה לכותב הגיוני להסביר בכמה מילים את פשר המושגים הבלתי מובנים האלה? האם זו כתבה שמיועדת למומחי MRI?

הוספת תגובה

  • (will not be published)