חומר טבעי שמקורו בצמח נפוץ (Galanthus nivalis), עשוי להוות בסיס לפיתוחן של תרופות משופרות למחלת אלצהיימר
מימין: פרופ' יואל זוסמן, ד”ר גיתאי קריגר, ופרופ' ישראל סילמן. מבנה מרחבי
חומר טבעי שמקורו בצמח נפוץ (Galanthus nivalis), עשוי להוות בסיס לפיתוחן של תרופות משופרות למחלת אלצהיימר. אפשרות זו עולה ממחקר שביצע צוות חוקרים ממכון ויצמן למדע, בראשותם של הפרופסורים יואל זוסמן וישראל סילמן, ובהשתתפותם של ד”ר צבי גרינבלאט וד”ר גיתאי קריגר. המדענים הראו כיצד בדיוק מצליח החומר הטבעי לבלום את פעילותו של האנזים אצטילכולין-אסתרז, המפרק את המתווך העצבי אצטילכולין בצומתי התקשורת במוח.
מחלת אלצהיימר נגרמת כתוצאה מהיחלשות התקשורת העצבית במוח, המועברת בתיווכו של המתווך העצבי אצטילכולין. היחלשות זו עשויה להיגרם כתוצאה ממותם של תאי עצב המייצרים אצטילכולין, דבר שמפחית את כמותו של המתווך העצבי במוח. כדי לחזק מחדש את התקשורת העצבית יש להגדיל את כמותו של המתווך העצבי בצומתי התקשורת במוח. הדרך המעשית היחידה לעשות זאת מבוססת על האטה בתהליכי הפירוק של המתווך העצבי. פירוק זה מבוצע על ידי האנזים אצטילכולין-אסתרז, הפועל ביעילות רבה מאוד: מולקולה אחת של אנזים מפרקת 20,000 מולקולות של מתווך עצבי בשנייה אחת. היכולת לבלום את מחלת אלצהיימר תלויה, אפוא, ביכולת לבלום את פעילותו של האנזים אצטילכולין-אסתרז. כמה תרופות קיימות למחלה כבר פועלות בשיטה זו, אבל עכשיו גילו מדעני המכון כיצד בדיוק עושה זאת חומר הקרוי גלנטמין שמקורו בצמח )Galanthus nivalis(. ממצאים אלה פורסמו בכתב העת המדעי FEBS Letters.
ד”ר גרינבלאט אומר, כי בנוסף לפעולת הבלימה של האנזים המפרק, נקשר הגלנטמין לקולטני האצטילכולין המוצגים על קרומיהם של תאי העצב, ובכך הוא מגביר את יעילותה של התקשורת העצבית. פעילותו הכפולה של הגלנטמין, יחד עם העובדה שהוא גורם פחות השפעות לוואי שליליות, עושות אותו מועמד מבטיח לשמש בסיס לפיתוחן של תרופות משופרות לטיפול בחולים במחלת אלצהיימר.
המדענים חשפו את המבנה המרחבי של תצמיד מולקולרי הכולל את מולקולת האנזים אצטילכולין-אסתרז עם מולקולת החומר הבולם, גלנטמין. בדרך זו התברר באילו אתרים של האנזים, בדיוק, פועלת מולקולת החומר הבולם. מידע זה עשוי להוות בסיס למאמציהם של מדענים שיבקשו לפתח תרופה בולמת יעילה ומדויקת יותר.
רגעי השבירה
ג'ונתן סוויפט, מחבר “מסעי גוליבר”, אמר שחזון הוא יכולת לראות את הבלתי נראה. אם להתייחס אל ההגדרה הזאת כפשוטה, נראה כי מדעני מכון ויצמן למדע הצליחו באחרונה להפוך חזון למציאות. הם הצליחו – לראשונה בעולם – “לצלם” את רגע השבירה של קשרים כימיים במולקולת חלבון הנחשפת לשטף של קרינת רנטגן שמקורה בסינכרוטרון. ממצאים אלה התפרסמו באחרונה כסיפור השער בכתב העת המדעי PNAS (Proceeding of the National Academy of Science), והם יכולים לסייע בשיפור יכולתנו להכיר את התכונות הכימיות הגורמות למקרו-מולקולות ביולוגיות שונות להיות רגישות לקרינה, דבר שעשוי לסייע בפיתוח חומרים תרופתיים למניעת נזקי קרינה.
צוות המחקר של מדעני מכון ויצמן מנה את ד”ר גיתאי קריגר, ד”ר מיכל הראל ופרופ' יואל זוסמן מהמחלקה לביולוגיה מבנית, ואת פרופ' ישראל סילמן מהמחלקה לנוירוביולוגיה. הם שיתפו פעולה עם ד”ר מרטין וויק, ד”ר מריה ראבז, ד”ר פיאט גרוס ופרופ' יאן קרון, מהמרכז למחקרים ביומולקולרים שבאוטרכט, הולנד, ועם ד”ר ראימונד רוולי וד”ר סיאן מקסוויני מהמעבדה האירופית לביולוגיה מולקולרית שבגרנובל, צרפת.
“התוצאות המפתיעות המתינו לנו בסמטה צרה שהסתעפה מהשדירה הרחבה של המחקר, שאליה פנינו, למעשה, במקרה”, אומר ד”ר קריגר. המדענים יצאו לחקור כיצד האנזים אצטילכולין-אסתרז, הממלא תפקיד מפתח בתהליכי למידה וזיכרון במוח, מגיב ב”זמן אמת”. כדי לעשות זאת הם חשפו גבישים של האנזים לקרן חזקה של קרינת X (“רנטגן”) שמקורה בסינכרוטרון. לשם כך נעזרו במתקן הסינכרוטרון של האיחוד האירופי בגרנובל שבצרפת. שיתוף פעולה מדעי זה התאפשר הודות לעובדה שבאחרונה נעשתה ישראל לחברה בקבוצת המדינות המפעילות את המתקן הזה.
האצטילכולין-אסתרז פועל במהירות עצומה, והמדענים קיוו להשיג סדרת “צילומים” שתתאר את השלבים השונים בפעילותו באמצעות רצף של פרצי קרינה מהירים וקצרים. אבל כשבחנו את ה”תצלומים” שקיבלו, הבינו המדענים שבמקום לתעד את השלבים השונים של התגובה הכימית של האנזים עם מולקולות אחרות, הם הצליחו, לראשונה בעולם, לתעד את השלבים השונים של שבירת קשר כימי במבנה המרחבי התלת-ממדי של מולקולת חלבון, כתוצאה מחשיפתה לשטף של קרינה. “קיבלנו רצף ברור של 'אנימציה' המתארת את שבירת הקשר הכימי בין שני חלקי המולקולה – דבר שעד כה לא נראה מעולם”, אומר פרופ' זוסמן .
המדענים גילו שקשר כימי מסוים (די-סולפיד), הנפוץ למדי במולקולות חלבוניות, רגיש במיוחד לקרינת רנטגן. תגלית זו עשויה ללמד רבות על הדרך שבה קרינה יכולה להזיק לבעלי-חיים ולבני אדם. עכשיו מתכוונים מדעני מכון ויצמן, יחד עם עמיתיהם מאירופה, לנצל את הטכניקה הזאת כדי לחקור ולבחון בדייקנות את יכולתם של חומרים שונים למתן ואולי אף לבלום את נזקי הקרינה.
רגעי השבירה של מולקולת אצטילכולין-אסתרז
