‫דלקה ממארת / גארי סטיקס‬

אם נבין את הדלקת הכרונית התורמת למחלות לב, למחלת אלצהיימר ולמגוון מחלות אחרות, אולי נמצא את המפתח לפענוח תעלומות הסרטן

לפני יותר מ-500 מיליון שנה התפתחה קבוצה של אנזימים וחלבונים בעלי התמחות להגנה על אבותינו הקדמונים מפני התקפות מן העולם החיצון. אם אירע שחיידק פרץ וחדר לגופו של יצור חי בעידן הקדם-קמברי, היו מרכיבי מערכת החיסון הקדומה עטים על גורם ההפרעה במתקפה פראית אך מתואמת – מחוררים את דפנות התא שלו, יורקים עליו רעלנים כימיים, או סתם בולעים ומעכלים אותו בשלמותו. לאחר חיסול הפולש, החלו גדודי החיסון לרפא את התאים הפגועים או, אם הנזק היה גדול מדי, להביא עליהם את קִצם.

תגובת החיסון הדלקתית הזאת הייתה יעילה כל כך, עד שנשתמרה לאורך עידני האבולוציה הממושכים. אנו יודעים זאת, כי במחקרים נמצא שאנו חולקים גנים רבים של מערכת החיסון עם זבוב הפירות הפשוט – והחולייתנים וחסרי החוליות התפצלו מאב קדמון משותף לפני יותר מחצי מיליארד שנים.

שנים רבות פסח המחקר האימונולוגי על מערכת החיסון המוּלדת הזאת, משום שראה בה לא יותר מחבורה של בריונים העומדים בשער ומפליאים את מכותיהם בכל מה שמצליח לחדור דרך הפתח הזעיר ביותר בעורו או במעטפתו של יצור חי. החוקרים העדיפו להתעמק במערכת החיסון הנרכשת, המתקדמת יותר, המאמנת נוגדנים וכלי נשק אחרים לזהות פולש ולהתביית עליו בדייקנות הנעדרת מן המערכת המולדת הלא מאומנת.

ב-15 השנים האחרונות, זכתה מערכת החיסון המולדת לתשומת הלב הראויה לה. הדלקת, המאפיין המרכזי של המערכת הזאת, הוכרה כתורמת חבויה של כמעט כל מחלה כרונית, רשימה הכוללת, מלבד מחלות ברורות כדלקת מפרקים שגרונית ומחלת קרוהן, גם סוכרת ודיכאון, לצד מחלות קטלניות מאוד כמו מחלת לב ושבץ מוחי [ראו פס צד בעמוד 65]. בעשור האחרון נחקרת בעניין רב האפשרות שגם לקטלן הגדול הנוסף, הסרטן, יש רקע דלקתי. “הקשר בין דלקת לסרטן זז למרכז הבמה של זירת המחקר,” אומר רוברט א’ ויינברג ממכון וייטהד למחקר ביו-רפואי שבמכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס (MIT), שהבליט את שינוי הדגשים במהדורה החדשה של ספרו, “הביולוגיה של הסרטן” (בהוצאת גרלנד סיינס, 2006).

המהפך הנוכחי מכיר בכך שהמצב החיסוני הדלקתי משמש מתווך מרכזי בשלבי הביניים של התפתחות גידול סרטני. ראשיתו של גידול סרטני היא בסדרה של שינויים גנטיים המעוררים קבוצת תאים להתחלק יותר מן הרגיל ואז לפלוש לרקמות שכנות. עם הזמן, כמה מתאי הגידול עשויים להינתק ממנו ולבסס גידולים חדשים (גרורות) באתרים רחוקים. התמונה הזאת הובנה כבר לפני זמן רב. אך ביולוגים ואימונולוגים חוקרי סרטן החלו להבין שהמעבר מרקמה חולה לסרטן פולשני מפותח כרוך, במקרים רבים, בהסטתם של תאים, שבתפקודם התקין תורמים לריפוי חתכים ושריטות, אל סביבת הרקמה הקדם-ממאירה. שם הם “נחטפים” ונעשים סייענים בטיפוחו של הגידול הסרטני. כפי שמתארים חוקרים את המצב הממאיר: הנזק הגנטי הוא הגפרור שמצית את האש, והדלקת היא הדלק המזין אותה.

כיום ברור שגידול איננו רק גוש של תאים שסטו מדרך הישר; הוא כולל גם מערכת תמיכה, רשת כלי דם ומיקרו-סביבה המכילה מגוון סוגים של תאי חיסון ואותות כימיים המועברים ביניהם. הגידול מתחיל להיתפס כאיבר פורע חוק, שקיומו אינו מוקדש לא להזרמת דם ולא לסילוק רעלנים מן הגוף אלא לשירות מטרותיו שלו.

בראייה החדשה, אולי אין צורך לעקור מן הגוף את כל תאי הסרטן עד האחרון שבהם. במקום זה, טיפול נוגד דלקת עשוי למנוע מתאים קדם-ממאירים להפוך לסרטניים, או לעצור גידול קיים מלהתפשט לאזורים אחרים בגוף. חולי סרטן אולי יוכלו אז להישאר בחיים, כשם שחולי איידס מאריכים עתה ימים בעזרת התרופות החדשות ל-HIV. “אינני סבורה שהמטרה היא דווקא ריפוי. אין בזה צורך,” אומרת ליסה מ’ קוסנס, ביולוגית חוקרת סרטן באוניברסיטה של קליפורניה בסן פרנסיסקו (UCSF). “אם אפשר לשלוט במחלה ולחיות אתה את מלוא תוחלת החיים הטבעית, זהו ניצחון אדיר.”

קווי הגנה מרובים

כדי להבין את הקשר שבין דלקת לסרטן צריך לדעת איך הגוף מגיב לפולשים – ואיך תהליך ריפוי תקין יכול להפוך למעורר סרטן כשהמצב הדלקתי נמשך זמן רב מדי. אם דרכת על מסמר, חשה חבורה מעוררת אימה של חלבונים ותאי דם לבנים לקדם את פני החיידקים החודרים לעקבך. יש ביניהם, לדוגמה, 20 חלבוני מערכת המשלים, הקרויה כך מכיוון שהיא משלימה מנגנוני הגנה אחרים בגוף, המתיזים כימיקלים על הפתוגנים הפולשים עד שאלה מתפוצצים לעיסה פרוטופלסמית אחת גדולה. בעוד מערכת המשלים מציפה את האזור בריר, יוצאים לפעולה תאים הקרויים בספרי האימונולוגיה תאים בולעניים (פגוציטים) מקצוענים, שהם תאים מומחים בזלילה פשוטו כמשמעו.

מקרופגים וניטרופילים הנמנים עם התאים הבולעניים הם למעשה, “פקמנים” חסרי נימוסי שולחן, שעוטפים את האורחים הלא קרואים ומעכלים אותם. חיילים אחרים באוגדה התוקפת הם תאי הרג טבעיים, תאי פֶּטֶם (mast cells) ואאוזינופילים ((eosinophils. בתהליך הריפוי יש הרבה יותר מיציאה למתקפה נגד הפולש. טסיות דם המעורבות בקרישה נודדות אל הפרצה בעור משכבת עור פנימית עתירת כלי דם. אנזימים מכוונים את תיקון התשתית החוץ-תאית – החומר החלבוני שבו יושבים התאים. צלקת מתהווה, העור גדל בחזרה, וכל התהליך הדלקתי מסתיים. אבל לפעמים הדלקת איננה חולפת. כל רקמה (ולא רק עור) הלוקה בדלקת כרונית בגלל נוכחות מתמדת של פתוגנים, רעלנים או נזק גנטי, היא מקור למחלה, ממחלת לב ועד סרטן.

לחולייתנים, מעבר לשכבת ההגנה הראשונה, יש כלי נשק נוספים. המערכת הנרכשת לומדת את החתימה המולקולרית המסוימת של הפולש ואז משתמשת בה כמטרה להרג. עם השחקנים המרכזיים נמנים תאי B, המייצרים מולקולות נוגדנים שמנטרלות פתוגנים או מסמנות אותם להשמדה, ותאי T, שמדרבנים תאים פגועים להתאבד או מפרישים כימיקלים המכוונים את פעילותם של שחקני חיסון אחרים.

בשנים האחרונות הצטברו יותר ויותר ראיות המלמדות שדלקת כרונית עשויה להיות גורם רב-חשיבות במעבר של סוגי גידולים מסוימים מן השלב הקדם-סרטני אל שלב המחלה הפעילה. החשד שיש קשר בין סרטן לדלקת קיים כבר זמן רב. ב-1863 גילה הפתולוג הגרמני הנודע רודולף פירחו (Virchow) תאי דם לבנים ברקמות ממאירות. ב-1978 הבחין אלברטו מנטובני, מן המכון לרפואת בני אדם ומאוניברסיטת מילאנו, שתאים ממערכת החיסון המולדת נוטים להתקבץ סביב גידולים מסוימים. ב-1986 אמר הביולוג הרולד פ’ דווראק מבית הספר לרפואה של הרווארד שגידולים הם “פצעים שאינם מחלימים.” ואולם, הסטטוס-קוו היה במקום אחר. עד לפני כעשר שנים ביטלו ביולוגים רבים את הרעיון שמערכת החיסון משמשת לא רק לחיסול פתוגנים אלא גם לציד תאים בעלי פוטנציאל סרטני. אך מבט מקרוב על המיקרו-סביבה של גידולים סרטניים חשף את הבלתי צפוי.

חרב פיפיות

בשלהי שנות ה-90 עסקה פרנסס בלקוויל ממכון הסרטן בקווין מרי שבאוניברסיטה של לונדון במחקר על סוג מסוים של ציטוקין, מולקולת איתות חיסונית דמוית הורמון, הקרוי “גורם נמק גידול” (TNF) משום שהוא הורג תאים סרטניים כשמזריקים אותו בכמות גדולה ישירות לגידול. אך כש-TNF נוכח בגידול בכמות כרונית קטנה, הוא פועל באופן שונה מאוד. במעבדתה של בלקוויל כיבו את הגן ליצירת TNF בעכברים כך שהמכרסמים לא יכלו לייצר את החלבון. להפתעתם, העכברים לא פיתחו גידולים. “התגלית עשתה אותנו מיד ל’ישות בלתי רצויה’,” היא נזכרת. “כל האנשים שעבדו על TNF כנוגד סרטן היו מזועזעים. הציטוקין שהיה אמור לשמש לטיפול בסרטן פעל למעשה כממריץ גידולים פנימי.”

זמינותם של עכברי נוקאאוט – עכברים מהונדסים שנוצרים במעבדה ללא גן פעיל מסוג מסוים – שעליהם אפשר לבדוק את השפעות הכיבוי הבררני של גנים, סייעה להדגיש את הקשר בין סרטן לדלקת. קוסנס ועמיתיה ב-UCSF, דגלס הנאהן וזינה וורב, דיווחו ב-1999 שעכברים מהונדסים בעלי גנים יוצרי סרטן משופעלים אך חסרי תאי פטם (עוד סוג של תא חיסון מולד) פיתחו רקמה קדם-ממאירה שלא התקדמה לממאירוּת מלאה. ב-2001, תיארו ג’פרי ו’ פולרד ועמיתיו מן הקולג’ לרפואה על שם אלברט איינשטיין עכברים שעברו הנדסה גנטית באופן שעשה אותם מועדים לגידולי סרטן שד, אך פיתחו רקמה קדם-ממאירה שלא הפכה לממאירה אלא אם גייסה מקרופגים לעזרה.

התמונה החדשה לא הפכה לגמרי על פיה את הישנה. למעשה, היא מגלה שמערכת החיסון מתפקדת כחרב פיפיות. רשת המולקולות והתאים, השנייה במורכבותה רק למוח, נותרת בגדר פרדוקס: לפעמים היא מקדמת סרטן, ולפעמים היא מעכבת אותו. סוגים מסוימים של תאי חיסון מולד, כגון תאי הרג טבעיים, יכולים למעשה להגן מפני צמיחת גידולים. אחרים עשויים לטפח ממאירות רק כשהמיקרו-סביבה “מכוונת” למצב דלקתי. בסביבה אחרת, הם עשויים למגר אותה. דלקת מייצרת גידולים באיברים רבים, אך לא בכולם – והקשר שלה לסוגי סרטן הנוצרים בדם אינו מאופיין היטב.

בחיפושיהם אחר האשמים הרבו החוקרים למקד את המיקרוסקופים שלהם במקרופגים, התופסים מקום משמעותי בקרב תאי הדם הלבנים במיקרו-סביבה של הגידול. המקרופגים מסוגלים להרוג תאי גידול או לשגר לתאי T של מערכת החיסון הנרכשת התראה שמשהו השתבש. אך עבודותיהם של פולרד ושל חוקרים אחרים הראו בפרוטרוט כיצד מקרופגים עוברים “חינוך מחדש” על ידי תאים סרטניים, הגורמים להם להישמע להוראותיהם. המקרופגים נעשים בתי חרושת לציטוקינים ולגורמי גדילה המטפחים את הגידול המתפתח.

הפיכת המקרופגים לגייס חמישי מתחילה כשתאי הגידול משגרים אותות עזרה המושכים תאים שהופכים למקרופגים בהגיעם אל הגידול. בתוך הגידול, התאים המשגשגים גדלים כה מהר עד שהם מתחילים למות מחוסר חמצן. צירוף של מיעוט חמצן ומסרים מתאי הגידול מאתחל תהליך שבו המקרופגים שאך הגיעו לובשים את זהותם הרעה כממריצי גידולים. ביולוגים של הסרטן העניקו למורדים אלה, המתקבצים בתוך הגידול וסביבו, את השם “מקרופגים קשורי-גידול”.

הביולוגים כבר הצליחו לעקוב אחר הקשר הדלקתי עד לרמה של מולקולות איתות יחידות, ומצאו שם ראיות מוצקות יותר לקשר סרטני. לדוגמה, החומר הקרוי “גורם גרעינִי קאפה-B” (NF-kB) הוא צביר של חלבונים הפועל כמתג ראשי להפעלת גנים של דלקת ולבקרה על מוות של תאים. שמו של NF-kB יצא בעולם שכן מגליו, שגם רשמו עליו פטנט לשימוש תרופתי, הם “כוכבי מדע”, ובהם חתני פרס נובל דייוויד בלטימור ופיליפ א’ שרפ, ומכיוון שהיה ברבות הימים למוקד של התדיינות משפטית על זכויות פטנט ששוויים מיליוני דולרים.

ב-2004 דיווחו ינון בן-נריה, אלי פיקרסקי ועמיתיהם מן האוניברסיטה העברית בירושלים על ניסיונות בעכברים שהונדסו לפתח צהבת ובהמשך, סרטן כבד. כשנבלם NF-kB בתאי האפיתל של הכבד – באמצעות שינוי גנטי, או באמצעות חסימת מולקולת האיתות הפרו-דלקתית TNF פיתחו עכברים אלה גידולים קדם-סרטניים שלא התקדמו לממאירות מלאה. חסימת הקישור של TNF לקולטן על תאי כבד קדם-ממאירים באמצעות נוגדן מנטרל TNF מונעת את אתחול יצירת שרשרת האירועים המולקולריים שמפעילה את המתג הראשי ליצירת NF-kB. היעדר NF-kB גרם לתאי הכבד הקדם-סרטניים לאתחל אפופטוזיס – מות תאים מתוכנת. בתגלית נוספת באותה שנה מצאו מייקל קארין ועמיתיו באוניברסיטה של קליפורניה בסן דייגו כי גם בעכברים שהונדסו לפתח קוליטיס, מחלה שעלולה להוביל לסרטן המעי הגס, עורר עיכוב NF-kB את האפופטוזיס. גם הדממת המסלול בתאים דלקתיים, כגון מקרופגים, שיבשה את התפתחות הגידולים.

עד כה, הראיות הברורות ביותר לקשר בין סרטן לדלקת הן הנתונים המראים שדלקת מקדמת את הפיכתה של רקמה קדם-סרטנית לרקמה ממאירה בסוגי סרטן רבים. אך התגובה הביולוגית עשויה להיות מעורבת גם באתחול המחלה ובשיגור גרורות. זיהום בחיידקי הליקובקטר פילורי (הגורמים לכיב קיבה) מחולל דלקת שמעלה מאוד את הסיכויים לסרטן במערכת העיכול העליונה, והנגיף הגורם לצהבת C עלול לגרום גם לסרטן כבד, ואלה הן רק שתי דוגמאות. פתוגנים עשויים גם לייצר רדיקלים חופשיים, העלולים לפגוע בדנ”א. ואולם אף שייתכן כי דלקתיות מעורבת בתהליך הסרטני מראשיתו, מעטים הם המחקרים שהראו שתנאים דלקתיים אכן משנים את הדנ”א ומספקים את הניצוץ המאתחל.

הראיות לקשר בין מצב דלקתי ובין היווצרות גרורות, חזקות יותר – ומחקרים שנעשו בזמן האחרון מאששים את ההשערה. בגיליון כתב העת Nature מן ה-5 באפריל 2007 דיווחה קבוצתו של קארין כי דלקת, ולא שינויים גנטיים בתאים סרטניים, היא שהמריצה היווצרות גרורות בעכברים שהונדסו ללקות בסרטן הערמונית. המחקר העלה, שציטוקינים שיוצרו על ידי תאים דלקתיים בסמוך לגידול בערמונית גרמו לתאי הגידול להפחית את ייצורו של חלבון החוסם יצירת גרורות. תוצאה זו, אומר קארין, עשויה להסביר את התצפית המפתיעה שחתך בגידול, כמו זה שנעשה בביופסיה של הערמונית, מקדם לפעמים היווצרות של גרורות. אם הוא צודק, אולי אשמה בכך הדלקת הנגרמת עקב הפציעה. בערך באותו הזמן, דיווחה קבוצתו של פולרד בכתב העת Cancer Research על מחקר שעשו בעכברים, שבו מצאו כי מקרופגים מלווים תאי סרטן שד בנדידתם אל כלי הדם שיובילו אותם לאתרים רחוקים, ובדרכם הם שולחים כל הזמן איתותים כימיים אל שותפיהם.

במחקרים על הקשר בין דלקת לסרטן, קיבלה מערכת החיסון המולדת את מרבית תשומת הלב. אך גם מערכת החיסון הנרכשת – תאי T והנוגדנים המיוצרים על ידי תאי B שמתבייתים על מולקולות מסוימות בתאים פולשים – יכולה לתרום את חלקה לפתולוגיה או להילחם בה. במשך עשרות שנים נחקרו שיטות טיפול חיסוניות שנועדו להגביר את תגובת תאי T נגד סרטן, אף שהתוצאות היו מאכזבות לעתים קרובות [ראו תיבה בעמוד הקודם].

יתר על כן, התמונה המסתמנת מתחילה לחשוף תקשורת מורכבת בין תאי חיסון מולד לתאי חיסון נרכש, שאפשר שיש לה חלק בקידום הממאירות. חוקרים העובדים על חיסון לסרטן יצטרכו כנראה להסתכל על פעולות גומלין אלה בבואם לתכנן טיפולים, אם ירצו לראות תוצאות. אחד המחקרים הראה שגידולים בשחלות מייצרים מולקולת איתות שמושכת תאי T מווסתים, תת-קבוצה של תאי חיסון נרכש האחראית להרגעת תאי T אחרים [ראו “דיכוי המדכאים” מאת ליסה מלטון, סיינטיפיק אמריקן ישראל, אפריל-מאי 2003]

בינתיים, במחקר שפורסם ב-2005 בכתב העת “Cancer Cell”, גילו קוסנס ועמיתיה ב-UCSF שסילוק תאי B מייצרי נוגדנים מעכברים שהונדסו למועדות לסרטן עור, מנע את השינויים ברקמה ואת שגשוג כלי הדם החיוניים להתקדמות המחלה. בתפקודם הנורמלי כלוחמים בפתוגנים, נוגדנים הנוצרים בתאי B סובבים בזרם הדם ומסמנים נגיפים וחיידקים להשמדה על ידי תאי חיסון מולד. אך בתגובה לאיתות מרקמה קדם-סרטנית, גורמים הנוגדנים למערכת המולדת לשתף פעולה בהתפתחות הסרטן. השאלה כיצד מתחיל תהליך זה היא סוגיה מחקרית פתוחה. אחת האפשרויות שהועלתה היא שהתא הסרטני שולח מסר לתאי חיסון מולד, אולי לתאים דנדריטיים, שבתגובה משפעלים תאי B. אפשר שבאיתות מעורבים קולטנים מסוג “גובי אגרה”, שהתגלו כמתווכים מרכזיים בשליחת מסרים חיסוניים במערכת המולדת.

חוסמי סרטן

ההכרה שסרטן דומה יותר לאיבר מאשר לגוש תאים עם מוטציות דנ”א בגרעיני התאים, עשויה להסביר מדוע כמה מן הגישות הקודמות לכימותרפיה לא עלו יפה כל כך. “אנשים לקחו תאים ואז שינו אותם בתרבית ותקעו אותם לתוך בעלי חיים,” אומר פולרד. “הם גדלים ככדורים קטנים. הם עושים שם דברים מסוימים, אך הם אינם רקמות מורכבות, ואילו גידולים טבעיים הם רקמה מורכבת ביותר.”

במקום פשוט להרוג תאים סרטניים – מטרה שאליה מכוונים הטיפולים העכשוויים בתרופות ובקרינה – אפשר לפתח גישות חדשות שיתמכו בפעולת התרופות הקיימות באמצעות האטת התהליך הדלקתי. בלי מעורבות המקרופגים ותאי חיסון מולד אחרים, תישאר הרקמה הקדם-ממאירה בשליטה. הסרטן יוכל, בעיקרון, להפוך למחלה כרונית, בדומה לדלקת המפרקים השגרונית, שאף היא מחלה דלקתית. “זכרו, שמעט מאוד אנשים מתים מסרטן ראשוני,” אומר ריימונד דיבואה, המנהל האקדמי של מכון הסרטן על שם מ”ד אנדרסן באוניברסיטה של טקסס, החוקר את השפעתם של חומרים נוגדי דלקת על סרטן. “החולה מת כמעט תמיד עקב התפשטות גרורות.”

בתרופה נגד דלקת כרונית גלום רעיון מפתה יותר מאשר בקטילה ההמונית של תאים ממאירים (ועמם גם בריאים, בלית ברירה) שמציעים הטיפולים הכימיים הנהוגים כיום. תרופה כזאת, לבדה, עשויה להיות קלה דיה לשימוש יום-יומי כטיפול מונע לבעלי סיכון גבוה. מחקרים אפידמיולוגיים וקליניים הראו הצלחה מסוימת בעצירת התפתחותם של גידולים מוצקים מסוימים בשימוש בתרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידיות (NSAIDs), כגון אספירין. המחקר נמשך בחיפוש אחר חסימה בררנית יותר של ייצור פרוסטגלנדינים, שהם המולקולות המווסתות שבהן מטפלים ה-NSAIDs. תרופות המעכבות את ייצורו של פרוסטגלנדין E₂ עשויות לעצור את התהליכים הדלקתיים והסרטניים בלי תופעות לוואי שגורמות לפגיעה בלב, כפי שקורה בשימוש בתרופות כמו ויוקס, ובלי בעיות העיכול שגרמו ה-NSAIDs שקדמו לה [ראו “המטרה: כאב”, מאת גארי סטיקס, סיינטיפיק אמריקן ישראל, אפריל-מאי 2007]. נבחנות גם ההשפעות נוגדות הדלקת של הסטטינים המשמשים להורדת רמת הכולסטרול.

כמה אפשרויות טיפול כבר קיימות. התרופה אַוַוסְטין מעכבת ייצור של VEGF, חומר המקדם שגשוג של כלי דם, אף שהאונקולוגים צריכים להתמודד עם מולקולות אחרות במיקרו-סביבה של הגידול המקדמות צמיחת כלי דם חדשים. תרופות שפותחו לטיפול במחלות דלקתיות מוכרות יותר עשויות לסייע גם כן במלחמה בסרטן – ונבחנת האפשרות לייצר מהן קוקטיילים של תרופות, כמו אלה המשמשים למלחמה ב-HIV ומכילים גם הם מעכבי כלי דם וקוטלי תאים.

מעכבי TNF קיבלו אישור לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, במחלת קרוהן ובמחלות נוספות, והם מצויים כיום בשלבי מחקר קליני לטיפול בגידולים מוצקים ובסוגים שונים של סרטן דם. התרופה ריטוּקסַן, נוגדן חד-שבטי המדכא תאי B בדלקת מפרקים שגרונית ובלימפומה של תאי B, עשויה למנוע את התגובה הדלקתית המזינה גידולים מוצקים. ציטוקינים ומולקולות אחרות (IL-6, IL-8 ו-CCL2, בין היתר), גם הם מהווים מטרות פוטנציאליות, וכן גם NF-kB.

כמה מן התרכובות הקיימות, ובכללן NSAIDs ואחרת המצויה בתבלין הכורכום, משפיעות, לפחות באופן חלקי, באמצעות עיכוב NF-kB. אך במעבדות הגדולות לפיתוח תרופות נערכים מחקרים על מעכבים בררניים מאוד של מתג מולקולרי זה, ורבים מהם מכוונים לאנזימים המווסתים את פעילותו (כגון I-kB קינאז).

סוס טרויאני כימי

אחת הקבוצות שוקלת טיפול שאפתני במיוחד, כעין סוס טרויאני מולקולרי. קלייר לואיס ומוניטה מותאנה, מאוניברסיטת שפילד שבאנגליה ועמיתיהן, הגו תכנית להעברת תרופות המנצלת את המשיכה הטבעית של מקרופגים לאזורי גידול מעוטי חמצן. הן הנדסו מקרופגים שמעבירים נגיף טיפולי לאזורי גידול מעוטי חמצן שבשל אספקת החמצן הלקויה אינם מגיבים היטב לטיפולי הכימותרפיה וההקרנה המקובלים. לאחר שהמקרופגים מגיעים אל הגידול (בינתיים רק בתרבית במעבדה), משחרר כל אחד מהם אלפי עותקים של הנגיף המדביקים את התאים הסרטניים. חלבון המצוי בתאים אלה משפעל את הגן הטיפולי שבכל נגיף. כתוצאה מכך מתרחשת סינתזה של רעלן קוטל תאים. “המקרופג נודד אל האתר ועושה מה שאנחנו רוצים שיעשה במקום לקדם את התפתחות הגידול, כמנהגו,” אומר לואיס.

המתווה המדויק של אסטרטגיה נוגדת דלקת לטיפול בסרטן עדיין אינו נהיר. שינוי תפקודם של תאי חיסון המשמשים חומת מגן לפתוגנים נושא סכנות משלו. “זהו נושא מורכב מאוד,” אומר דיבואה. “אם תכבה את מערכת החיסון באורח פלא, תקבל בעיות עם זיהומים שינצלו את המצב, כמו באיידס.” השימוש בחוסמי TNF במחלות דלקתיות אחרות נקשר לשחפת ולזיהומים אחרים, ואולי אפילו ללימפומה. יתר על כן, עיכוב של מסלול ה-NF-kB יכול, באופן פרדוקסלי, לקדם סרטן במקרים מסוימים. העיכוב עשוי לגרום נזק לרקמות ולתהליך התחדשות לא תקין של רקמה, שסופו סרטן.

ועדיין נראה כי יש סיכוי טוב שדור חדש של חומרים נוגדי דלקת יצטרף למערך הנשק הכימותרפי. מחלות כרוניות – והתהליכים הדלקתיים שבבסיסן – הם מסממניה הבולטים של אוכלוסייה מזדקנת. “אנו כולנו קצת דלקתיים מדי,” מסביר פולרד. טיפול בגחלים הלוחשות המקיפות את הגידול, ולא רק בתאים שעברו מוטציה, עשוי להפוך את הסרטן למחלה שאפשר לחיות אתה.

ועוד בנושא

Smoldering and Polarized Inflammation in the Initiation and Promotion of Malignant Disease. Frances Balkwill, Kellie A. Charles and Alberto Mantovani in Cancer Cell, Vol. 7, No. 3, pages 211–217; March 2005.

Distinct Role of Macrophages in Different Tumor Microenvironments. Claire E. Lewis and Jeffrey W. Pollard in Cancer Research, Vol. 66, No. 2, pages 605–612; January 15, 2006.