איך עובד המנגנון שמשתיק גנים שאינם נחוצים לפעילות התא
בכל התאים בגוף קיים אותו מטען גנטי, ואחת החידות הגדולות בביולוגיה היא כיצד "יודעים" תאים ברקמות השונות להפעיל רק את הגנים הנחוצים לתפקוד הרקמה שבה הם נמצאים. ההחלטה איזה גנים יתבטאו בכל רקמה נופלת כבר בתחילת ההתפתחות העוברית. בשלב זה אפשר להבחין בכל תא בשני סוגי גנים. הסוג הראשון הוא גנים שמופעלים בכל תאי הגוף ומייצרים חלבונים הממלאים בתא תפקידי תחזוקה – פיקוח על חילוף החומרים, יצירת אנרגיה מסוכר, פיקוח על שכפול הד-נ-א ועוד. גנים אלה מכונים "הגנים של משק הבית".
הגנים מהסוג השני הם גנים ייחודיים, המופעלים במתכונת שונה ברקמות שונות. בתאי הדם האדומים פעיל הגן האחראי על ייצור ההמוגלובין; בקרנית העין פעיל הגן המייצר את החלבון הקובע את צבע העיניים; בכבד פעילים הגנים האחראים על תפקודי הכבד, וכל שאר הגנים מושתקים. איך פועל המנגנון הזה? כיצד נעשית ההפעלה הסלקטיווית של הגנים הייחודיים, ומי דואג לכך שהגנים של משק הבית יהיו תמיד פעילים?
פרופ' חיים סידר, מהמחלקה לביוכימיה של התא בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית, חוקר את השאלות האלה כבר 25 שנה, ובמהלך מחקרו גילה את המנגנון האחראי על ההפעלה הסלקטיווית של הגנים. מי שאחראית לכך היא קבוצה כימית קטנה הקרויה "קבוצת מתיל". קבוצות מתיל נצמדות לד-נ-א, "נועלות" אותו במקום
ההצמדה – והגנים באותו אזור מושתקים. הגנים שנחסמים הם אלה שפעילותם אינה דרושה ברקמה זו או אחרת; מנגד, הגנים הנחוצים לפעילות הרקמה נשארים משוחררים, וכמוהם גם הגנים של משק הבית. הגנום בכללותו נעול איפוא ברובו.
מנגנון נעילת הד-נ-א קיים רק ביונקים. דגם הפעילות שלו אינו עובר בתורשה. הביצית המופרית, המתקבלת מאיחוי של תא זרע וביצית, מכילה ד-נ-א שרובו נעול; רק הגנים של משק הבית והגנים הייחודיים של תאי המין אינם נעולים. מוקדם מאוד בהתפתחות העוברית (בשבוע הראשון אצל האדם) נמחקת כל הנעילה, והעובר מתחיל את חייו כמו לוח חלק.
בזמן ההשרשה ברחם ננעלים הגנים מחדש. כל הגנום ננעל באופן אוטומטי, חוץ מהגנים של משק הבית. הגנים האלה נושאים סמנים מיוחדים המונעים את נעילתם. הסמנים מבדילים בין הגנים של משק הבית לבין הגנים הייחודיים לרקמות השונות, שמקבלים את תפקידם מאוחר יותר, כאשר הם מתמיינים לרקמות ואיברים. בעת ההתמיינות נפתחת הנעילה של גנים שונים בהתאם לתפקיד שהם מקבלים ברקמה.
כשהכבד, למשל, מתחיל להתפתח, משתחררת הנעילה בכל הגנים האחראים על ייצור החלבונים המשתתפים בתפקודי הכבד. כך קורה גם ברקמות אחרות.
מנגנון הנעילה והשחרור של הגנים, המאפשר פיקוח על תפקודם, התגלה על ידי סידר וקבוצתו במחקרים שנעשו בתרבית של תאים. במחקרים אלה הצליחו לחסום באופן מלאכותי גנים שונים בתאים, אך לא הוכח שחסימת הגנים אכן משחקת תפקיד במערכת חיה. ללא ההוכחה נותר ההסבר בגדר תיאוריה בלבד.
התיאוריה זכתה לאישוש במחקר שנערך על ידי ד"ר זהבה זיגפריד וצוותו של סידר והתפרסם לפני שלוש שנים בכתב העת "Nature." Genetics החוקרים העבירו את הסמן המייחד את הגנים של משק הבית לגן האחראי על יצירת החלבון המוגלובין בעכברים. המוגלובין נוצר באופן טבעי בתאי הדם בלבד. "אם התיאוריה נכונה, הסמן של הגנים למשק בית היה צריך לדאוג לכך שהגן המקודד להמוגלובין לא ייחסם בהתפתחות העוברית, ולכן ציפינו שהוא יתבטא בכל הרקמות של העכברים ולא רק בתאי הדם", אומר סידר. ואכן, החוקרים גילו פעילות חזקה של הגן המקודד להמוגלובין לא רק בתאי הדם אלא גם בכבד, בכליה, בטחול, במוח וברקמות אחרות. בכל המקומות האלה הגן אינו פעיל לעולם.
"במחקר הזה גילינו לראשונה שתיאוריית הנעילה של הגנים אכן נכונה", אומר סידר. "אבל שאלות חשובות, למשל איך עובדת הנעילה ואיך בדיוק היא מונעת את פעילות הגן, נשארו פתוחות". גם את השאלות האלה חקרה קבוצתו של סידר, בהשתתפות הדוקטורנטים תמר השמשוני וג'נמין צ'אנג ובתמיכת הקרן הלאומית למדע. "ידוע היום שבעצם מי שמווסת את פעילות הגן היא העטיפה החלבונית שלו", אומר סידר. "הד-נ-א לא יושב עירום בגרעין התא, אלא ארוז בתוך מבנה חלבוני. גילינו שנעילת הגנים על ידי קבוצות המתיל משפיעה על שינוי האריזה החלבונית".
במחקר, שהתפרסם בחודש שעבר בכתב העת ","Nature Genetics יצרו החוקרים שתי קבוצות עכברים. אצל עכברים מקבוצה אחת הם "נעלו" את הגן המקודד להמוגלובין; בקבוצה שנייה הגן לא היה נעול. במקביל בחנו החוקרים את מבנה האריזה החלבונית של הגן. "בגן הנעול גילינו שהאריזה היתה סגורה, אבל בגן שלא היה נעול גילינו שהאריזה החלבונית היתה פתוחה ואיפשרה לכן לגן להתבטא", אומר סידר. "נעילת הגנים ביונקים נותנת איפוא פקודה לאריזה החלבונית להיות פתוחה או סגורה, וזה מה שקובע את ביטוי הגן.
בניסויים שלנו הראינו שניתן לשלוט בביטוי של כל גן באמצעות שחרור הנעילה שלו. אנחנו מסוגלים לקחת היום אורגניזם מורכב כמו עכבר ולתת לו הוראות איך להתפתח".
מנגנון נעילת ושחרור הגנים מסביר את שלבי ההתפתחות הראשונים של העובר – התמיינות התאים באמצעות השתקת הגנים שאינם נחוצים לתפקוד הרקמה. אך לחקר המנגנון עשויות להיות השלכות לא רק על הבנת הפעילויות הבסיסיות של התא, אלא גם על המחקר בתחום הסרטן. בשנים האחרונות התברר שבתאים סרטניים מצויים גנים רבים שעוברים נעילה המונעת את פעילותם. במקרים מסוימים הנעילה מעוררת את התהליך הסרטני. "התקווה היא שהבנת מנגנון הנעילה וניטרולו יאפשרו לנו למנוע או לשנות את הנעילה ובצורה זו להילחם בתהליך הסרטני", אומר סידר. "ייתכן שהיכולת שפיתחנו לשלוט בתהליך תסייע לכך".
https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~667713074~~~37&SiteName=hayadan
