חוקרים מאוניברסיטת קולומביה זיהו במוחות של מבוגרים עם דיכאון מז׳ורי יותר תאי אב רדומים ופחות תאי עצב צעירים בשלבי הבשלה. המחקר, שפורסם ב־Nature Medicine, מצביע גם על שיבושים רחבים במעגלי הזיכרון והרגש — אך עדיין אינו מוכיח אם עצירת התהליך היא סיבה לדיכאון או תוצאה שלו
מחקר רחב היקף ברקמות מוח אנושיות מספק עדות לכך שאצל אנשים שסבלו מדיכאון מז׳ורי תהליך יצירתם של תאי עצב חדשים בהיפוקמפוס אינו נפסק לחלוטין — אך נתקע בדרך. החוקרים מצאו הצטברות של תאי אב עצביים במצב רדום, לצד ירידה במספר התאים שהתקדמו לשלב של נוירובלסטים, התאים הצעירים שמהם אמורים להתפתח נוירונים בשלים.
המחקר נערך באוניברסיטת קולומביה ופורסם בכתב העת Nature Medicine. החוקרים ניתחו 495,037 גרעיני תאים מרקמות היפוקמפוס של 11 אנשים עם דיכאון מז׳ורי ושל 19 נבדקי ביקורת ללא אבחנה פסיכיאטרית, לאחר סינון האיכות. באמצעות שילוב של ריצוף RNA מגרעין בודד, בדיקת נגישות הכרומטין, תעתיקוּת מרחבית וניתוח חלבונים הם בנו מפה מפורטת של סוגי התאים, פעילות הגנים ומיקומם בתוך ההיפוקמפוס.
הממצאים אינם מציעים בדיקה חדשה לדיכאון או טיפול מיידי. מאחר שמדובר במחקר ברקמות שנאספו לאחר המוות, אי אפשר לקבוע אם השינויים בנוירוגנזה חוללו את הדיכאון, נוצרו בעקבותיו או משקפים שילוב של המחלה, מתח וגורמים נוספים.
גם במוח המבוגר נוצרים תאי עצב
רוב הנוירונים במוח נוצרים לפני הלידה, אולם באזור קטן בהיפוקמפוס קיימים תאי גזע ותאי אב שעשויים להמשיך ולייצר נוירונים גם בגיל מבוגר. התהליך מכונה נוירוגנזה בוגרת בהיפוקמפוס.
קיומו והיקפו של התהליך בבני אדם מבוגרים היו נתונים למחלוקת מדעית במשך שנים. המחקר החדש זיהה רצף של תאים הנושאים סמנים מולקולריים האופייניים לשלבים שונים בתהליך: מתאי גזע עצביים רדומים ומופעלים, דרך תאי אב ונוירובלסטים, ועד לתאי גרגיר צעירים ובוגרים.
לדברי החוקרים, הממצאים מחזקים את העדות לכך שהמוח האנושי הבוגר שומר על יכולת מסוימת לייצר תאי עצב חדשים. עם זאת, בדגימות של אנשים עם דיכאון מז׳ורי נראה שהתהליך מתקשה להתקדם: נמצאו יותר תאי אב במצב רדום ופחות נוירובלסטים.
הקשר בין זיכרון, רגש ודיכאון
ההיפוקמפוס ממלא תפקיד מרכזי ביצירת זיכרונות אפיזודיים — זיכרונות של אירועים וחוויות — ובהצמדת משמעות רגשית לזיכרונות. אחת הפעולות המיוחסות לו היא “הפרדת דפוסים”: היכולת להבחין בין אירועים דומים אך שונים ולשמור אותם כזיכרונות נפרדים.
לדוגמה, מפגש שבו חבר נראה עייף ושקט אינו בהכרח חזרה על חוויה קודמת של דחייה. כאשר הפרדת הדפוסים נפגעת, אירוע חדש עלול להתערבב בזיכרונות שליליים קודמים ולהיתפס דרך אותה משמעות רגשית.
ניסויים בבעלי חיים הראו בעבר שנוירונים צעירים בהיפוקמפוס משתתפים בהפרדת דפוסים ובהסתגלות למצבים חדשים. הם רגישים במיוחד לחוויות חדשות ומשתלבים בקלות יחסית במעגלי זיכרון מתפתחים.
פרופ׳ מאורה דופונט, שהובילה את המחקר, אמרה כי ההבנה המקובלת של דיכאון התרחבה מעבר להסבר הפשוט של מחסור במוליכים עצביים, ובראשם סרוטונין. לדבריה, דיכאון עשוי לכלול בעיות שונות הפוגעות ביכולתם של הנוירונים להסתגל ללחץ ולשינויים בסביבה.
לא רק יצירת נוירונים נפגעה
השיבושים לא הוגבלו לתאי האב ולנוירונים הצעירים. החוקרים זיהו שינויים מולקולריים בחלקים רבים של המעגל התלת־סינפטי בהיפוקמפוס, המעורב ביצירת זיכרונות ובהענקת משמעות רגשית לחוויות.
נמצאו שינויים בפעילות גנים הקשורים ליצירת קשרים בין נוירונים, העברת חומרים בתוך התא, הפקת אנרגיה, גמישות סינפטית ותקשורת בין תאים. החוקרים זיהו גם סימנים להפרת האיזון בין פעילות מעוררת לפעילות מעכבת, לדלקת עצבית וללחץ תאי.
מערכות התקשורת של סרוטונין וגלוטמט הציגו אף הן שינויים. הממצא חשוב משום שהוא אינו מבטל את מעורבות הסרוטונין בדיכאון, אלא ממקם אותה בתוך תמונה ביולוגית רחבה ומורכבת יותר.
חלק מהגנים שפעילותם השתנתה מכילים וריאנטים גנטיים שנקשרו במחקרים קודמים לדיכאון מז׳ורי. שינויים אחרים נמצאו בבקרה האפיגנטית — מנגנונים המשנים את עוצמת פעילותם של גנים בלי לשנות את רצף ה־DNA עצמו ועשויים להיות מושפעים מלחץ, הזדקנות וחוויות חיים.
לדברי דופונט, מגוון השינויים שנמצא עשוי להעיד שדיכאון אינו מחלה ביולוגית אחת, אלא קבוצה של מצבים המובילים לתסמינים דומים באמצעות מסלולים שונים.
מגבלות חשובות
למחקר כמה מגבלות שחשוב להביא בחשבון. הרקמות נבדקו בנקודת זמן אחת לאחר מותם של התורמים, ולכן אי אפשר לעקוב באמצעותן אחר קצב יצירת הנוירונים לאורך זמן.
בנוסף, רוב האנשים בקבוצת הדיכאון מתו בהתאבדות. משום כך קשה להפריד לחלוטין בין שינויים הקשורים לדיכאון מז׳ורי לבין שינויים שעשויים להיות קשורים להתאבדות, למתח החריף שקדם למוות או לנסיבות רפואיות אחרות.
מספר התורמים קטן בהרבה ממספר התאים שנבדקו. כמעט חצי מיליון גרעיני התאים מעניקים רזולוציה מולקולרית גבוהה, אך אינם שקולים למדגם של חצי מיליון בני אדם.
החוקרים בחרו דגימות של אנשים שלא קיבלו טיפול תרופתי בעת מותם, כדי לצמצם את האפשרות שהשינויים נגרמו מתרופות נוגדות דיכאון. יתרון זה אינו מבטל את מגבלותיו של מחקר תצפיתי לאחר המוות.
פתח למחקר על טיפולים חדשים
האפשרות לעורר מחדש את הבשלת הנוירונים בהיפוקמפוס עשויה להפוך בעתיד לכיוון טיפולי, אך הדרך לכך עדיין ארוכה. תחילה יש לזהות אילו מהמסלולים המולקולריים שנמצאו אכן גורמים לעצירת התהליך, ולבדוק אם שינוי שלהם משפר תפקוד מוחי ותסמיני דיכאון.
המחקר גם עשוי לסייע בחלוקת הדיכאון לתת־סוגים ביולוגיים. ייתכן שרק אצל חלק מהמטופלים הפגיעה בנוירוגנזה היא מרכיב מרכזי, בעוד שאצל אחרים שולטים מנגנונים דלקתיים, הורמונליים, גנטיים או עצביים אחרים.
אין בממצאים סיבה לשנות טיפול קיים או להפסיק תרופות. הם מספקים מפה ביולוגית מפורטת יותר של המחלה ומועמדים למחקר עתידי — לא טיפול מוכח.
שאלות ותשובות
האם המוח ממשיך לייצר נוירונים בבגרות?
המחקר מצא רצף של תאים הנושא סמנים מולקולריים של יצירת נוירונים בהיפוקמפוס הבוגר. הוא מחזק מחקרים קודמים התומכים בקיומה של נוירוגנזה בבני אדם מבוגרים, אף שהיקפה ותפקידה עדיין נחקרים.
האם עצירת יצירת הנוירונים גורמת לדיכאון?
עדיין לא ידוע. המחקר מצא קשר בין דיכאון מז׳ורי לבין שיבוש בתהליך, אך אינו יכול לקבוע מהי הסיבה ומהי התוצאה.
האם נמצא טיפול חדש לדיכאון?
לא. החוקרים זיהו מסלולים מולקולריים שעשויים לשמש מטרות לפיתוח תרופות בעתיד, אך לא בדקו טיפול בבני אדם.
מדוע נבדקו גרעיני תאים ולא תאי מוח שלמים?
ברקמות מוח שנשמרו לאחר המוות קל יותר לבודד גרעינים של תאים. גרעין התא מכיל את החומר הגנטי ומאפשר למדוד אילו גנים פעילים ולבחון את מצב הכרומטין בכל תא בנפרד.
מקורות: המאמר ב־Nature Medicine, הודעת אוניברסיטת קולומביה.
עוד בנושא באתר הידען:
- הביולוגיה של הדיכאון
- להציל תאי מוח חדשים
- כיצד אנחנו מקשרים זיכרונות זה לזה ומייצרים אסוציאציות
- גירוי מוחי ממוקד־היפוקמפוס הפחית זיכרונות חודרניים ב־PTSD
למאמר המדעי: פתיחת המאמר המדעי
