מחלת הצליאק מניבה הפתעות

מחלת צליאק קשורה בתזונה והיא עלולה להיות קטלנית. חקר המחלה חשף קשר אפשרי למחלות אוטואימוניות רבות

מאת אלסיו פסנו

המהפכה המדעית החשובה ביותר של כל הזמנים, בעיניי, התחוללה לפני 10,000 שנה במזרח התיכון, כשאנשים הבחינו לראשונה שצמחים חדשים נובטים מזרעים שנשרו מצמחים אחרים. תובנה זו הביאה להולדת החקלאות. לפני כן התבססה תזונת המין האנושי על פירות, על אגוזים, על שורשים ומדי פעם על בשר. אנשים נדדו בעקבות מזונם, נתונים לחסדי המקרה, והתיישבות קבע הייתה בלתי אפשרית.

לאחר שגילו בני האדם את סודות הזרעים הם למדו עד מהרה כיצד לגדל יבולים ובסופו של דבר להכליא עשבים שונים וליצור דגנים חשובים כמו חיטה, שיפון ושעורה, שהיו מזינים, מגוונים, נוחים לאחסון ובעלי ערך מסחרי. לראשונה יכלו בני האדם לנטוש את חיי הנוודות ולבנות ערים. אין זה מקרה שהאזורים החקלאיים הראשונים היו גם ל”ערש התרבות”.

אבל הקדמה הזאת גבתה מחיר יקר: הופעת מחלה המכונה היום מחלת צליאק, הנגרמת מאכילת גלוטן, חלבון המצוי בחיטה, או מאכילת חלבונים דומים המצויים בשיפון ובשעורה. לפני כן נעדרו גלוטן ודומיו מן התזונה האנושית. אך מרגע שדגנים החלו לכלכל קהילות יציבות קטלו החלבונים האלה אנשים (לעתים קרובות ילדים) שגופם לא הגיב באופן תקין לחלבונים. אכילה סדירה של חלבונים אלו מנעה מאנשים הרגישים להם את היכולת לספוג ביעילות מרכיבים מזינים ממזונם. הקורבנות סבלו גם מכאבי בטן ומשלשולים חוזרים ונשנים, גופם כחש ובטנם תפחה, כפי שקורה לאנשים מורעבים. תזונה לקויה ומגוון סיבוכים אחרים עשו את חייהם קצרים ואומללים.

הסיבה למקרי המוות האלה, גם אם הבחינו בהם בימים ההם, נשארה עלומה. אבל ב-20 השנים האחרונות הצליחו מדענים להגיע לידי הבנה מפורטת של מחלת צליאק. כיום הם יודעים שזו מחלה אוטואימונית, שבה תוקפת מערכת החיסון את רקמות הגוף עצמו. הם יודעים גם שהמחלה אינה נגרמת רק מחשיפה לגלוטן ודומיו אלא מצירוף של כמה גורמים ובכללם גנים המגבירים את המועדוּת לחלות ופגמים במבנה המעי הדק.

יתר על כן, מחלת צליאק מספקת דוגמה מאירת עיניים לגבי הדרך שבה שלישייה כזאת: גורם סביבתי, גנים מעלי סיכון ופגמים במעי, עשויה למלא תפקיד במחלות אוטואימוניות רבות. מחקר על מחלת צליאק מורה אפוא על סוגי טיפול חדשים לא רק למחלה זו אלא גם למגוון מחלות אוטואימוניות אחרות, כמו סוכרת נעורים, טרשת נפוצה ודלקת מפרקים שגרונית.

תובנות מוקדמות
חלפו אלפי שנים מהופעת החקלאות ועד שתועדו מקרים של ילדים שאכלו כראוי אך סבלו מתת-תזונה. מחלת צליאק זכתה לשמה במאה הראשונה לספירה, כשהרופא היווני ארטאוס מקפדוקיה מסר את התיאור המדעי הראשון וכינה אותה koiliakos, כינוי שמקורו במילה היוונית koelia שמשמעותה כרס [ומכאן גם השם העברי כרסת, שהשימוש בו אינו נפוץ – העורכים]. הרופא הבריטי סמואל גי נחשב לאביה המודרני של מחלת צליאק. בהרצאה שנשא ב-1887 הוא תיאר אותה כ”סוג של בעיית עיכול כרונית הקיימת אצל אנשים מכל הגילים, אך נוטה להשפיע בעיקר על ילדים בני שנה עד חמש שנים.” הוא אפילו שיער נכונה ש”טעויות בתזונה עשויות להיות סיבה.” אף שללא ספק היה חכם, טיבה האמיתי של המחלה חמק גם ממנו, כפי שמעידות המלצות התזונה שנתן: הוא הציע להאכיל את הילדים החולים בפרוסות לחם דקות הקלויות משני צדיהן.
זיהוי הגלוטן כגורם למחלה התרחש לאחר מלחמת העולם השנייה, כשרופא הילדים ההולנדי וילם-קרל דיקֶה הבחין שעקב המחסור בלחם בהולנד לאחר המלחמה הייתה ירידה ניכרת בתמותת ילדים החולים בצליאק, מ-35% אחוז ויותר לאפס. הוא גם דיווח שמרגע שהחיטה הייתה זמינה שוב נסק שיעור התמותה לערכו הקודם. בעקבות התצפית של דיקה בחנו מדענים אחרים את מרכיבי החיטה השונים, וגילו שהחלבון העיקרי בדגן זה, הגלוטן, הוא מחולל המחלה.
כשבחנו את השפעותיו הביולוגיות של הגלוטן הבינו החוקרים שחשיפה מתמדת של חולי צליאק לגלוטן גורמת דלקת כרונית ונזק לסיסים, מבנים דמויי אצבעות במעי הדק, ולכן הם אינם יכולים לבצע את תפקידם: לפרק מזון ולהעביר חומרים מזינים דרך דופן המעי אל זרם הדם (ומשם לשאר הגוף). למרבה המזל, אם המחלה מאובחנת בשלב מוקדם והחולים דבקים בתזונה חסרת גלוטן, כמעט תמיד חוזר מבנה המעי הדק למצבו התקין או קרוב לכך, והתסמינים של מערכת העיכול נעלמים.

אצל אדם המוּעד לחלות, גלוטן גורם דלקת ונזק למעי בהפעילו תאים שונים של מערכת החיסון. תאים אלו פוגעים ברקמה הבריאה בניסיון להרוס את מה שהם רואים מחולל מחלה.

תגלית אבחונית
פרטים מלאים יותר לגבי המנגנונים הרבים שבאמצעותם משפיע גלוטן על פעילות מערכת החיסון עדיין נחקרים, אבל תובנה אחת כבר התגלתה כמועילה מבחינה קלינית: סימן המפתח של התגובה החיסונית הלקויה לגלוטן הוא ייצור נוגדנים כנגד אנזים המכונה טרנסגלוטמינאז של הרקמות. אנזים זה דולף מן התאים הפגועים באזורי הדלקת של המעי הדק ומנסה לעזור ולשקם את הרקמות סביבו.

התגלית שנוגדנים אלו נפוצים מאוד בחולי צליאק הוסיפה כלי חדש לאבחון המחלה ואפשרה לקבוצת המחקר שלי ולחוקרים אחרים לבחון את שכיחות המחלה בדרך חדשה, כלומר על ידי סקירת נוכחות הנוגדן בדמם של אנשים. לפני כן היו בידי הרופאים רק בדיקות עקיפות, והדרך האמינה ביותר לאבחן את המחלה הייתה לבחון את תסמיני המטופל, לאשר שיש דלקת במעי בעזרת ביופסיה, ולראות אם תזונה נטולת גלוטן גורמת להיעלמות התסמינים. (בדיקת סקר של נוגדנים אינה נחרצת, משום שאפשר לגלותם גם אצל אנשים שאינם חולי צליאק.)

שנים נחשבה מחלת צליאק למחלה נדירה מחוץ לאירופה. בצפון אמריקה, למשל, נצפו תסמינים קלאסיים של המחלה בפחות מאחד מכל 10,000 אנשים. ב-2003 פרסמנו את תוצאות המחקר שלנו שבו ערכנו את הסקר הגדול ביותר של חולי צליאק בצפון אמריקה. במחקר זה נבדקו 13,000 בני אדם. למרבה התדהמה, מצאנו שאחד מכל 133 אנשים בריאים לכאורה היה חולה. כלומר, המחלה נפוצה פי 100 משסברנו בעבר. עבודתם של חוקרים אחרים העלתה כי בארצות אחרות השכיחות דומה, וזאת בלי לחוס על שום יבשת.

כיצד זה לא אובחנו 99% מן החולים זמן כה רב? הסימנים החיצוניים הקלאסיים, קלקול קיבה ושלשול כרוני, מופיעים רק כשחלקים גדולים וחיוניים של המעי נהרסים. אם מקטע קטן של המעי אינו פועל, או אם הדלקת מתונה יחסית, התסמינים עשויים להיות דרמתיים פחות או לא טיפוסיים.
כיום גם ברור שמחלת צליאק מתבטאת במגוון תסמינים שלא הוערכו דיים לפני כן ונגרמים מהפרעה מקומית בספיגת מרכיבים תזונתיים דרך המעי. הפרעה בספיגת ברזל, למשל, יכולה לגרום לאנמיה, וספיגה לקויה של חומצה פולית יכולה להביא לידי מגוון בעיות נוירולוגיות. המחלה שודדת מן הגוף מרכיבים מסוימים, ולכן היא יכולה לגרום לתסמינים כמו אוסטיאופורוזיס, כאבי מפרקים, עייפות כרונית, קומה נמוכה, בעיות עור, אפילפסיה, שיטיון, סכיזופרניה ופרכוסים.
מכיוון שמחלת צליאק מתבטאת לעתים קרובות בדרך לא טיפוסית, מקרים רבים עדיין אינם מאובחנים. היכולת החדשה לזהות את המחלה על כל צורותיה בשלב מוקדם מאפשרת לסלק את הגלוטן מן התזונה לפני שמתפתחים סיבוכים רציניים.

מגלוטן להפרעה חיסונית
מחלת צליאק מספקת מודל יקר ערך להבנת בעיות אוטואימוניות, משום שזו הדוגמה היחידה שבה הוספה או החסרה של מרכיב סביבתי פשוט, גלוטן, יכולות להתחיל ולהפסיק את תהליך המחלה. (אף על פי שמרכיבים סביבתיים חשודים גם כגורמים למחלות אוטואימוניות אחרות, שום גורם לא זוהה בוודאות.)

כדי להבין איך גלוטן יכול להזיק בצורה כה קשה לאנשים מסוימים יש לראות כיצד הגוף מגיב אליו ברוב האוכלוסייה. אצל אנשים שאינם חולים בצליאק הגוף פשוט אינו מגיב. מערכת החיסון התקינה מתגייסת לפעולה רק כשהיא מזהה כמויות ניכרות של חלבונים זרים בגוף, והיא מגיבה באלימות משום שזרים אלו עשויים לאותת על הימצאות מיקרואורגניזמים מחוללי מחלה, כמו חיידקים ונגיפים.

אחת הדרכים העיקריות לכניסת חלבונים זרים וחומרים אחרים לגוף היא אכילה. חיילי מערכת החיסון מחכים מתחת לתאי האפיתל המדפנים את המעי (אנטרוציטים), מוכנים להסתער ולקרוא לעזרה. אחת הסיבות שלרוב מערכת החיסון שלנו אינה מופעלת על ידי פלישת חלבונים, המתרחשת כמה פעמים ביום, היא שבדרך כלל עוד לפני שמערכת ההגנה שלנו פוגשת משהו שעשוי להפריע לה, מערכת העיכול מפרקת את רוב החלבונים שבלענו לחומצות אמינו רגילות המשמשות אבני בניין לכל החלבונים.

אבל לגלוטן יש מבנה מוזר. הוא עשיר במיוחד בחומצות האמינו גלוטמין ופרולין, תכונה המגִנה על חלק מן המולקולה מפני מנגנוני חיתוך חלבונים. מקטעים קצרים של החלבון, או פפטידים, נשארים אפוא ללא פגע. אפילו כך, אצל אנשים בריאים נשארים רוב הפפטידים האלה במערכת העיכול ופשוט מופרשים לפני שמערכת החיסון מבחינה בהם. ואם גלוטן מתגנב דרך דופן המעי, לרוב כמותו זעירה מכדי לעורר תגובה ניכרת של מערכת חיסון תקינה.

חולי צליאק, לעומת זאת, ירשו תערובת גנים התורמים לרגישות מוגברת של מערכת החיסון לגלוטן. לדוגמה, חלק מן הגנים מקודדים חלבונים המכונים אנטיגנים אנושיים של תואַם רקמות (HLA). 95% מחולי הצליאק נושאים את הגן המקודד את החלבון HLA-DQ2 או את החלבון HLA-DQ8, לעומת 30% עד 40% בלבד מן האוכלוסייה הכללית הנושאים אחת משתי הגרסאות האלה. ממצא זה ואחרים מעידים שכמעט בלתי אפשרי לפתח את המחלה בהיעדר HLA-DQ2 ו-HLA-DQ8, אף שאינם הגורם היחיד לפעילות היתר החיסונית. הסיבה למרכזיות הגנים הללו נהיית ברורה מאליה בעקבות מחקרים על פעילות החלבונים שהגנים מקודדים.

את החלבונים HLA-DQ2 ו- HLA-DQ8מייצרים תאים מציגי אנטיגן. זקיפים אלו של מערכת החיסון בולעים אורגניזמים וחלבונים זרים, קוצצים אותם, מעמיסים מקטעי חלבון נבחרים אל תוך שקעים על גבי מולקולות HLA, ומציגים את התצמידים המתקבלים על פני שטח התא, לעיונם של תאים אחרים של מערכת החיסון המכונים לימפוציטים סייענים מסוג T. תאי T, המסוגלים לזהות את התצמידים, להיקשר אליהם ולהזעיק תגבורת.

אצל חולי צליאק, טרנסגלוטמינאז, המופרש מתאי אפיתל במעי, נצמד לגלוטן הבלתי מעוכל ומשנה את הפפטידים בצורה המאפשרת להם להיקשר בחוזקה לחלבוני DQ2 ו-DQ8. כשתאים מציגי אנטיגן, המצויים מאחורי תאי אפיתל במעי, בולעים את תצמידי הטרנסגלוטמינאז והגלוטן, הם מחברים את הגלוטן לחלבוני ה-HLA ומשגרים אותו אל פני השטח, ושם הוא מפעיל תאי T וגורם להם לשחרר ציטוקינים וכמוקינים (כימיקלים המעוררים פעילות חיסונית רבה עוד יותר). כימיקלים אלו וחיזוק ההגנה החיסונית היו יכולים להועיל כנגד התקפת חיידקים, אבל במקרה זה הם אינם מועילים ופוגעים בתאי המעי האחראים לספיגת חומרים מזינים.

לחולי צליאק נטיות גנטיות נוספות, כמו הנטייה לייצור יתר של החלבון IL-15 המעורר את מערכת החיסון ולהכיל תאי חיסון היפראקטיביים המעוררים את מערכת החיסון לתקוף את המעי בתגובה לגלוטן.

ראיות נסיבתיות
איזה תפקיד ממלאים הנוגדנים לטרנסגלוטמינאז בתגובה פתולוגית זו לגלוטן? התשובה עדיין חלקית, אבל למדענים יש מידע כלשהו על המתרחש. כשתאי אפיתל במעי משחררים טרנסגלוטמינאז, תאי B של מערכת החיסון בולעים אותו, לבדו או בתצמיד עם גלוטן. בתגובה הם משחררים נוגדנים כנגד האנזים. אם הנוגדנים מתבייתים על טרנסגלוטמינאז המצוי על תאי אפיתל במעי או סמוך להם, הם עלולים להרוס את התאים במישרין, או להפעיל תהליך הרסני אחר. איש אינו יודע אם אכן הם גורמים נזק כזה.

בתשע השנים האחרונות גילינו עמיתי ואני שגם חדירוּת בלתי רגילה של המעי מהווה, כנראה, גורם למחלת צליאק ולמחלות אוטואימוניות אחרות. ואמנם, מספר גדל והולך של הוכחות מורה על אותה שלישיית גורמים העומדת בבסיס רוב, ואולי כל, המחלות האוטואימוניות: חומר המצוי בסביבה והגוף נחשף אליו, נטייה גנטית של מערכת החיסון לתגובת יתר כלפי החומר ומעי חדיר במיוחד.

איתור הדליפה
יהיה זה הוגן לומר שהסברה שמעי דולף תורם למחלת צליאק ולמחלות אוטואימוניות בכלל התקבלה בהתחלה בספקנות רבה, בין השאר בשל תפיסת המדענים את המעי. בשנות ה-70, כשלמדתי רפואה, תואר המעי הדק כצינור המורכב משכבה יחידה של תאים, כמו אריחים המחוברים בעזרת “טיט” המכונה צומתי חסימה ((tight junctions. הסברה הייתה שצומתי החסימה מנעו גישה של הכול, חוץ מן המולקולות הקטנות ביותר, אל מרכיבי מערכת החיסון ברקמות שסביב הצינורות. מודל פשוט זה של צומתי החסימה כחומר מילוי בלתי פעיל ואטום לא עודד את גדודי החוקרים לחקור את המבנה שלהם, וגם אני לא הייתי במתלהבים.

תפנית לא צפויה של הגורל ואחד הרגעים המאכזבים ביותר בקריירה שלי הם שגרמו לי לחקור צומתי חסימה. בשלהי שנות ה-80 ניסיתי לפתח חיסון נגד כולרה. בימים ההם הסברה הייתה שרעלן הכולרה הוא הסיבה היחידה לשלשול הנוראי המאפיין את ההדבקה. כדי לבחון סברה זו ביטלה קבוצת המחקר שלי את פעילותו של הגן המקודד את הרעלן בחיידק Vibrio cholera. על פי הדעה שרווחה אז, חיידק שנוטרל באופן הזה היה אמור לשמש תרכיב חיסוני מושלם, משום שהחלבונים הנשארים על דופן החיידק החי יגרמו לתגובה חיסונית חזקה שתגן מפני השלשול.
נתנו את החיידק המוחלש למתנדבים, אך הוא גרם לשלשול שמנע את המשך השימוש בו.

התוצאות ריפו את ידיי. שנים של עבודה מאומצת נשטפו במורד האסלה, תרתי משמע, ואנחנו עמדנו לפני שתי אפשרויות לא מפתות: להרים ידיים ולעבור לנושא אחר, או להתמיד ולנסות להבין מה השתבש. תחושה אינטואיטיבית שיש כאן מה לגלות הניעה אותנו לבחור בדרך השנייה. כך גילינו רעלן חדש שגורם לשלשול במנגנון שלא תואר קודם לכן. הרעלן שינה את חדירות המעי הדק באמצעות פירוק צומתי החסימה שנחשבו בלתי פעילים, ולכן הצליחו נוזלים לזלוג מן הרקמות אל המעי. ה”טיט” היה מעניין למרות הכול.

ואמנם, בערך באותו הזמן הבהירה סדרת תגליות חשובות שמערך מורכב של חלבונים הוא שיוצר את צומתי החסימה, אך לא היה כמעט מידע על אופן הבקרה של מבנים אלו. על כן הרעלן שלנו, שכונה על ידינו רעלן צומתי החסימה (toxin zonula occludens) או Zot (zonula occludens הוא השם הלטיני לצומתי חסימה), היה כלי יקר ערך לחקר תהליך הבקרה. מצאנו שהחומר הזה, Zot, די בו כדי לפרום את המבנה ההדוק של צומתי החסימה. הבנו גם שמערכת הבקרה שאפשרה את הפירוק הזה מורכבת מדי, ולא סביר שהיא התפתחה כדי לגרום נזק ביולוגי לפונדקאי. חיידק הכולרה גורם לשלשול, מן הסתם, על ידי ניצול מסלול קיים בפונדקאי, המווסת את חדירות המעי.

חמש שנים לאחר ניסוח ההשערה הזאת גילינו את החלבון זונולין (zonulin), המצוי בבני אדם ובבעלי חיים מפותחים אחרים, המגביר את חדירות המעי בעזרת אותו המנגנון המשמש את הרעלן החיידקי Zot. עדיין לא ברור כיצד משתמש הגוף בזונולין לתועלתו, אך סביר להניח שהחומר הזה, שמפרישה רקמת תאי האפיתל של המעי ושמפרישים גם תאים באיברים אחרים (לצומתי חסימה יש תפקידים חשובים ברקמות ברחבי הגוף), מבצע כמה פעולות ובכללן ויסות תנועתם של נוזלים, של מולקולות גדולות ושל תאי מערכת החיסון בין מדורים שונים בגוף.
גילוי הזונולין הניע אותנו לחפש בספרות הרפואית מחלות של בני אדם המאופיינות בחדירות מוגברת של המעי. אז למדתי לראשונה, להפתעתי הרבה, שחדירות לקויה של המעי היא מכנה משותף של מחלות אוטואימוניות רבות, בהן צליאק, סוכרת נעורים, טרשת נפוצה, דלקת מפרקים שגרונית ומחלה דלקתית של המעי. ברבות ממחלות אלו החדירות המוגברת נגרמת מרמות גבוהות מדי של זונולין. במחלת צליאק, ברור כעת, הגלוטן עצמו גורם להפרשה מוגזמת של זונולין (אולי בשל ההרכב הגנטי של החולים).

תגלית זו גרמה לנו לחשוב שהחדירות המוגברת של המעי בחולי צליאק היא המאפשרת לגלוטן, הגורם הסביבתי, לזלוג אל מחוץ למעי ולהגיב בחופשיות עם מרכיבי מערכת החיסון שרגישותם מוגברת מסיבות גנטיות. פירוש הדבר שסילוק אחד משלושת הגורמים למחלה האוטואימונית – הגורם הסביבתי, רגישות היתר של מערכת החיסון או חדירות המעי – די בו לעצור את תהליך המחלה.

שיטות לשיבוש השלישייה
כפי שציינתי כאן, וכפי שאפשר לצפות על פי התיאוריה, סילוק גלוטן מן התזונה מביא לידי החלמה מן הנזק שנגרם למעי. למרבה הצער, קשה לדבוק בתזונה חסרת גלוטן כל החיים. הגלוטן נפוץ מאוד ובארצות רבות נוכחותו אינה מצוינת באריזות מוצרי המזון. קושי נוסף הוא שמוצרים נטולי גלוטן אינם זמינים בכל מקום והם יקרים מן המוצרים המכילים אותו. כמו כן קשה ביותר לדבוק בקפדנות בדיאטה רפואית במשך שנים. מסיבות אלו הפתרון התזונתי הוא פתרון חלקי בלבד.
לפיכך נשקלות כמה חלופות רפואיות המתמקדות באחד או ביותר ממרכיבי התהליך התלת-שלבי. חברת התרופות אלווין מסן קרלוס שבקליפורניה פיתחה טיפול חלבוני-אנזימתי, המיועד לבליעה ושובר לגמרי את הפפטידים העמידים לעיכול. המוצר מצוי בשלבי ניסוי קליניים. חוקרים אחרים בוחנים דרכים לעכב את האנזים טרנסגלוטמינאז כדי שלא ישנה את המבנה הכימי של מקטעי הגלוטן המאפשר להם להיקשר ביעילות רבה לחלבונים HLA-DQ2 ו-HLA-DQ8.

עדיין לא פיתח איש דרך בטוחה ואתית לשנות את הגנים המעלים את פגיעותם של בני אדם למחלות, אך חוקרים עמלים על פיתוח טיפולים שעשויים למתן כמה מן הגורמים הגנטיים התורמים לרגישות היתר של מערכת החיסון. לדוגמה, החברה האוסטרלית Nexpep מפתחת תרכיב שיחשוף את מערכת החיסון לכמויות קטנות של גלוטן מן הסוג הגורם לתגובה חיסונית חזקה. התקווה היא שחשיפות קטנות חוזרות ונשנות יגרמו, בסופו של דבר, למערכת החיסון לסבול את נוכחות הגלוטן.

מאחר שביקשתי לתקן את הפגם הגורם לחדירות המעי הייתי ממייסדי חברת אלבה-תרפויטיקס, שמטרתה לבחון מעכב של זונולין המכונה לרזוטיד (Larazotide). (כיום אני היועץ המדעי של אלבה ויש לי אופציות על מניותיה, אך איני משתתף עוד בקבלת החלטות בחברה.) עד כה לרזוטיד נבדק בשני ניסויים בבני אדם הבוחנים בטיחות, סבילות וסימני יעילות בקרב חולי צליאק שאכלו גלוטן. הניסויים נערכו לפי התקן: התקיימה ביקורת באמצעות תרופת דמה (פלצבו), הנבדקים חולקו באופן אקראי והניסוי נערך בסמיות כפולה, כלומר גם החולים וגם המטפלים לא ידעו עד לסיום הניסוי מי קיבל טיפול אמיתי ומי קיבל פלצבו.

שני הניסויים הראו שנטילת לרזוטיד אינה גורמת לתופעות לוואי חמורות מאלו של הפלצבו. חשוב מכך, הניסוי הראשון, הקטן יותר, הראה שהחומר הפחית הן את הפגיעה בפעילות המעי עקב חשיפה לגלוטן והן את יצירת המולקולות הדלקתיות והתסמינים בחולי צליאק. הניסוי השני והגדול יותר, שתוצאותיו דווחו בכנס באפריל 2009, הראה שחולי צליאק שקיבלו את הפלצבו ייצרו נוגדנים נגד טרנסגלוטמינאז, בניגוד לקבוצת הטיפול. ככל הידוע לי, זאת הפעם הראשונה שבה תרופה עוצרת תהליך אוטואימוני באמצעות בלימה של התגובה החיסונית כנגד מולקולה מסוימת שמייצר הגוף. תרופות אחרות המדכאות פעילות חיסונית אינן פועלות בצורה כה ספציפית. לאחרונה קיבלה אלבה אישור ממנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) להרחיב את המחקר על לרזוטיד למחלות אוטואימוניות אחרות, בהן סוכרת נעורים ומחלת קרוהן.

אפשרויות טיפול חדשות אלו אין פירושן שלחולי צליאק לא יהיו מגבלות תזונה בעתיד הקרוב. אולם אפשר להשתמש בתזונה באופן חדש. קבוצת המחקר שלי באוניברסיטת מרילנד, בניהולו של קרלו קטאסי, החלה ניסוי קליני ארוך טווח כדי לבדוק אם אפשר לדחות את הופעת מחלת צליאק, ואולי אף למנוע אותה כליל, אצל תינוקות בעלי סיכון גבוה הנמנעים מלאכול גלוטן בשנת חייהם הראשונה. תינוקות אלה נושאים גנים הגורמים לפגיעוּת והמחלה נפוצה במשפחתם הקרובה.

אנו סבורים שהגישה הזאת תצליח משום שמערכת החיסון מבשילה במידה ניכרת ב-12 חודשי החיים הראשונים ומשום שמחקר על תינוקות בעלי סיכון הראה שהימנעות מגלוטן בשנה הראשונה עשויה לאמן את מערכת החיסון המתפתחת לסבול גלוטן, כפי שקורה אצל אנשים בריאים. עד כה נרשמו למחקר יותר מ-700 תינוקות בעלי סיכון גנטי, וממצאים ראשוניים מראים שדחיית החשיפה לגלוטן מורידה פי ארבעה את הסיכון לחלות. אבל יעברו עשרות שנים לפני שנדע לבטח אם אסטרטגיה זו יכולה למנוע את המחלה לגמרי.

לאור חשיפת מנגנון משותף לכאורה למחלות אוטואימוניות בכלל, מדענים החוקרים מחלות אלו להוטים לגלות אם מקצת האסטרטגיות לטיפול במחלת צליאק יכולות להקל גם מחלות אוטואימוניות אחרות שעדיין אין להן טיפול מוצלח. ומכיוון שיש בצנרת כמה גישות שונות לטיפול בצליאק, אנחנו יכולים לקוות שמחלה זו, שליוותה את האנושות משחר התרבות, עומדת לפני המאה האחרונה שלה על פני כדור הארץ.

בקצרה

• בערך אחוז אחד מאוכלוסיית העולם לוקה במחלת צליאק, אך רוב החולים אינם מודעים לכך.
• יותר משני מיליון אנשים בארצות הברית לוקים במחלה.
• כמה מן התסמינים הנפוצים בקרב תינוקות וילדים הם כאבי בטן, התנפחות, עצירות, שלשול, אובדן משקל והקאות.
• כמחצית המבוגרים החולים אינם סובלים משלשול בזמן האבחון.
• סימנים אחרים שעשויים להופיע אצל מבוגרים הם אנמיה, שיגרון, דלדול עצם, דיכאון, עייפות, אי פוריות, כאבי מפרקים, פרכוסים והיעדר תחושה בכפות הידיים והרגליים.

סיבה להתפרצות מאוחרת של המחלה
חולי צליאק נולדים עם נטייה גנטית לחלות. מדוע אפוא יש אנשים שאינם מראים סימני מחלה עד גיל מבוגר? בעבר הייתי אומר שתהליך המחלה התרחש כנראה בגיל צעיר, אלא שהמחלה הייתה מתונה וחסרת תסמינים. אולם כעת נראה שהתשובה המתאימה יותר קשורה לחיידקים החיים במערכת העיכול.

חיידקים אלו, המכונים באופן כללי מיקרוביום, עשויים להשתנות מאדם לאדם, מאוכלוסייה לאוכלוסייה ואפילו באותו אדם במהלך החיים. ככל הנראה, חיידקים אלו יכולים גם להביא לידי הפעלת גנים של הפונדקאי בכל זמן נתון. כלומר, אדם שמערכת החיסון שלו הצליחה לסבול גלוטן במשך שנים רבות יכול לאבד פתאום את הסבילות אם המיקרוביום משתנה וגורם לגנים המקנים רגישות למחלה, שהיו רדומים, לפעול. אם סברה זו נכונה, בבוא היום יהיה אפשר למנוע את מחלת צליאק או לטפל בה באמצעות בליעת חיידקים מועילים או “פרוביוטיקה”.

מדוע קשה למצוא תחליפי חיטה
גלוטן הוא הסיבה העיקרית לקלות ולאווריריות של מאפי חיטה. במהלך האפייה לוכדים סיבי גלוטן מים ופחמן דו-חמצני (מן השמרים ומגורמים מתסיסים אחרים) ומתנפחים. כדי להכין מוצרים נטולי גלוטן משתמשים האופים בדרך כלל בכמה סוגי קמח (וכן בעמילנים ובתוספים), משום שאין סוג אחד המחקה את תכונות קמח החיטה. דרישה זו מעלה את מחיר המוצר במידה ניכרת. היא גם מסבירה מדוע מאכלים נטולי גלוטן אינם מצליחים להתחרות בטעמם במוצרים המכילים גלוטן.

רעיונות לטיפול
כיום יש לחולי צליאק אפשרות טיפול אחת ויחידה: להימנע ממזון המכיל גלוטן. מכיוון שהקפדה על דיאטה מגבילה יכולה להיות קשה, חוקרים בוחנים כעת אפשרויות אחרות לטיפול בחולים אלה, כדוגמת אלו המפורטות כאן. אלו הם השלבים הראשונים של התהליך. שום תרופה בטבלה עדיין לא הגיעה לשלב המתקדם של הניסויים הקליניים, הדרושים כדי לקבל אישור לשיווק.

על המחבר
אלסיו פסנו (Fasano) הוא פרופסור לרפואה, רפואת ילדים ופיזיולוגיה ומנהל את המרכז לחקר הביולוגיה של הריריות ואת המרכז לחקר צליאק בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מרילנד. חלק ניכר מן המחקר הקליני הבסיסי שלו מתמקד בתפקיד שממלאת חדירות המעי בהתפתחות מחלת צליאק ומחלות אוטואימוניות אחרות.

ועוד בנושא:

Mechanisms of Disease: The Role of Intestinal Barrier Function in the Pathogenesis of Gastrointestinal Autoimmune Diseases. Alessio Fasano and Terez Shea-Donohue in Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology, Vol. 2, No. 9, pages 416-422; September 2005.

Diagnosis and Treatment of Celiac Disease. L. M. Sollid and K.E.A. Lundin in Mucosal Immunology, Vol. 2, No. 1, pages 3-7; January 2009.