פול מודריץ גילה כי פרט למנגנונים של ‘תיקון בסיס בעזרת חיתוך’, ‘תיקון נוקליאוטיד בעזרת חיתוך’ ו- ‘תיקון צימוד שגוי’, ישנם מספר מנגנונים אחרים המגוננים על הדנ”א שלנו ותקלות בהם גורמות לעיתים קרובות לסרטן
11החוקר פול מודריץ גדל בעיירה קטנה בצפונה של מדינת ניו-מקסיקו בארה”ב. הרב-גוניות ושפע סוגי הנופים הביאו אותו להתעניין בטבע, אבל יום אחד אמר לו אביו, מורה לביולוגיה: “כדאי לך ללמוד על הנושא הזה, דנ”א.” זה היה בשנת 1963, שנה אחת בלבד לאחר שג’ימס ווטסון ופרנסיס קריק זכו בפרס הנובל על גילוי מבנה הדנ”א.
לאחר שנים אחדות, נושא הדנ”א באמת הפך לחלק מרכזי מחייו של פול מודריץ. מוקדם במהלך הקריירה המחקרית שלו, כתלמיד דוקטור באוניברסיטת סטנפורד, כתלמיד בתר-דוקטור באוניברסיטת הרווארד ובתור פרופסור באוניברסיטת דיוק, הוא בחן סדרה של אנזימים המשפיעים על הדנ”א: דנ”א ליגאז, דנ”א פולימראז ואת אנזים ההגבלה (restriction enzyme) Eco RI.. לאחר מכן, בשלהי שנות השבעים כאשר הוא התמקד באנזים Dam methylase הוא נתקל בחלק נוסף מתחום הדנ”א, החלק שיהווה חלק ניכר מהקריירה המדעית שלו.
שוזרים יחדיו שני תחומי מחקר
האנזים דאם מתילאז מחבר קבוצות מתיל לדנ”א. פול מודריץ הראה כי קבוצות מתיל אלו עשויות לתפקד בתור סימני איתות המסייעים לאנזים הגבלה מוגדר לחתוך את סליל הדנ”א במיקום הרצוי. לצד זאת, רק שנים מעטות קודם לכן, החוקר מת’יו מיסלסון, ביולוג מולקולארי מאוניברסיטת הרווארד, הציע מנגנון איתות שונה עבור קבוצות המתיל שעל הדנ”א.
בעזרת כלים של ביולוגיה מולקולארית, החוקר מת’יו מיסלסון יצר נגיף שבתוכו הוטמעו מספר בסיסים במיקומים שגויים בדנ”א. לדוגמה, הוא יכול היה למקם את הבסיס ציטוזין במקום תימין. כאשר הוא איפשר לנגיפים אלו להדביק חיידקים, החיידקים תיקנו את השגיאות הללו. אף אחד לא ידע מדוע החיידקים פיתחו את יכולתם זו, אולם בשנת 1976 מיסלסון שיער כי ייתכן וזהו מנגנון תיקון לדנ”א במהלך שכפולו. אם אכן זהו המקרה, אזי אולי קבוצות המתיל על הדנ”א מסייעות לחיידקים לזהות את המקטע שישמש אותם כתבנית לתיקון.
בנקודה זו, בתהליך המתילציה של הדנ”א, נפגשו מסלולי המחקר של שני החוקרים. בעודם עובדים יחדיו, הם יצרו נגיף הכולל בתוכו מספר שגיאות צימוד בדנ”א שלו. במקרה זה, שימש גם האנזים שגילה מודריץ לשם הוספת קבוצות מתיל לאחד מסלילי הדנ”א. כאשר נגיפים אלו הדביקו חיידקים, החיידקים הצליחו בקביעות לתקן את סליל הדנ”א שנעדר קבוצות מתיל. מסקנתם של שני החוקרים הייתה כי המנגנון של ‘תיקון צימוד שגוי’ בדנ”א הינו תהליך טבעי המתקן את שגיאות צימוד הבסיסים בדנ”א במהלך שכפולו, בעודו מאתר את הסליל השגוי שלא כולל בתוכו את קבוצות המתיל.
פול מודריץ – הדגמת המנגנון של ‘תיקון צימוד שגוי’ בדנ”א
עבור פול מודריץ, גילוי זה יזם עשור של מחקר שיטתי בשיבוט ומיפוי אנזימים הקשורים למנגנון התיקון. לקראת שלהי שנות השמונים, הוא הצליח לשחזר את מנגנון התיקון המורכב במבחנה וללמוד עליו בפרטי פרטים. ממצאי מחקר זה פורסמו בשנת 1989.
פול מודריץ, בדיוק כמו תומאס לינדהל ועזיז סאנג’ר, חקר גם את המקבילה האנושית של מנגנון תיקון זה. כיום אנו יודעים כי 999 שגיאות מתוך כל אלף שגיאות במהלך שכפול הגנום האנושי, מתוקנות על ידי המנגנון של תיקון צימוד שגוי. יחד עם זאת, במסגרת מנגנון התיקון בדנ”א אנושי, אנו עדיין לא יודעים כיצד מזוהה הסליל המקורי. למנגנון המתילציה בדנ”א יש תפקידים אחרים בגנום האנושי מעבר לאלו הקיימים בחיידקים, ועל כן חייב להיות גם משהו נוסף ששולט בבחירת הסליל שעובר תיקון – ושאלה זו עדיין לא נפתרה.
פגמים במנגנוני התיקון גורמים לסרטן
פרט למנגנונים של ‘תיקון בסיס בעזרת חיתוך’, ‘תיקון נוקליאוטיד בעזרת חיתוך’ ו- ‘תיקון צימוד שגוי’, ישנם מספר מנגנונים אחרים המגוננים על הדנ”א שלנו. מדי יום, מנגנונים אלו מתקנים אלפי נזקי דנ”א הנגרמים כתוצאה מחשיפה לשמש, לעשן סיגריות או לחומרים מסרטנים אחרים; ללא מנגנוני תיקון אלו הגנום שלנו היה קורס לחלוטין. אם רק אחד מהרכיבים היה כושל, המידע הגנטי היה משתנה במהירות והסבירות להתפתחות סרטן הייתה מתגברת. פגם מולד במנגנון התיקון גורם למספר מחלות, ביניהן המחלה ‘קסרודרמה פיגמנטוזום’, שהחולים בה רגישים במיוחד לקרינה על-סגולה ומפתחים סרטן עור לאחר חשיפה לשמש. בנוסף, פגמים במנגנוני התיקון מגבירים את הסיכון להתפתחותו של סרטן מעי מורש.
למעשה, בסוגי סרטן רבים, מתברר כי אחד או יותר ממנגנוני תיקון אלו לקוי, באופן חלקי או מלא. תוצאה זו הופכת את הדנ”א של תאי הסרטן לבלתי יציבים, וזו אחת הסיבות לכך שתאי סרטן לעיתים קרובות עוברים מוטציות והופכים לעמידים בפני טיפולים כימותרפיים. בו בזמן, תאים חולים אלו תלויים עוד יותר במנגנוני התיקון, שעדיין פועלים בגוף; בהיעדרם, הדנ”א שלהם יינזק במידה רבה מדי והתא עצמו ימות. חוקרים מנסים לנצל את החולשה הזו במסגרת הפיתוח של תרופות חדשות כנגד סרטן. עיכוב מנגנוני התיקון הנותרים מאפשר לחוקרים להאט ואפילו לבלום באופן מלא את שגשוגו של הגידול. אחת הדוגמאות לתרופה המעכבת את מנגנון התיקון בסרטן היא Olaparib (וויקיפדיה).
לסיכום, המחקר הבסיסי שבוצע על ידי חתני פרס הנובל לכימיה לשנת 2015 לא רק הגדיל את הידע שלנו בנוגע לאופן בו אנו פועלים, אלא שהוא גם עשוי להוביל לפיתוחם של טיפולים מצילי חיים.
תיקון צימוד שגוי – הסבר לתמונה
כאשר הדנ”א משוכפל במהלך חלוקת התא, לעיתים מתמקמים נוקליאוטידים במיקומים שגויים בסליל החדש. מתוך 1000 שגיאות מסוג זה, מנגנון זה מתקן 999 מהן.
שלב 1 – צימוד בסיסים שגוי. שני אנזימים, MutS ו- MutL, מאתרים את השגיאה בדנ”א.
שלב 2 – האנזים MutH מזהה קבוצות מתיל על גבי הדנ”א. רק על הסליל המקורי, המשמש בתור תבנית במהלך השכפול, תהיינה קבוצות מתיל המחוברות אליו.
שלב 3 – ההעתק הפגום נחתך.
שלב 4 – השגיאה מורחקת.
שלב 5 – האנזים פולימראז משלים את הפער שנוצר כתוצאה מהחיתוך והאנזים ליגאז דנ”א אוטם את סליל הדנ”א.
פרקים קודמים בסדרה
