תרופות לסרטן קולעות אל המטרה / דינה פיין מרון

מובילים זעירים מייעלים הגעת תרופות לגידולים ומפחיתים תופעות לוואי

ננו רובוטים מטפלים בתא סרטני. איור: shutterstock
ננו רובוטים מטפלים בתא סרטני. איור: shutterstock

הסרטן משחק בגוף במשחק מחבואים קטלני, ובדרך כלל התרופות הנשלחות לטפל בו הן המפסידות במשחק ואִתן גם החולים. התרופות מתקשות להבחין בין תאי הגידול הסרטני ובין תאים בריאים, ולכן הן עלולות לפגוע בתאים תקינים, לגרום לתופעות לוואי קשות ולהשאיר בקרבת מקום תאי סרטן משגשגים. גידולים ממאירים יכולים לקבל תמיכה גם מנשק ההגנה הראשי של הגוף עצמו: מערכת החיסון. המערכת שוגה לעתים ומזהה תרופות נגד סרטן כחיידקים מזיקים או כפולשים זרים אחרים ומפרקת אותן. הפיסות המפורקות מועברות לפחי האשפה של הגוף בכבד, בכליות ובטחול, וזה כמובן בטרם הגיעו למטרה המיועדת. גם כשהתרופות מצליחות להגיע לגידול הסרטני רבות מהן נלכדות בסבך הגוש הממאיר ואינן מצליחות לחדור פנימה.

ההתקדמות שנעשתה לאחרונה בתחום הננו-רפואה מאפשרת לתרופות לצלוח סביבה טעונה זו ולהכות בגידולים במקום הנכון. המפתח להצלחה הוא לעטוף את התרופות הכימותרפיות במעטה חיצוני מגונן ומתוכנן בקפדנות שיוביל אותן בגוף. בקרה מפורטת של המרכיבים שמהם עשוי המוביל הזה, שלעתים קוטרו אינו גדול מכמה מיליארדיות המטר, אִפשרה למדענים, בין היתר, למנוע הפעלה של מערכת החיסון. חוקרים כמו קזוּנוֹרי קָטָאוֹקה מאוניברסיטת טוקיו ועמיתיו הכניסו תרופות כימותרפיות רבות עוצמה לתוך נדן בגודל של נגיף הפטיטיס C, קטן פי 200 מתא דם אדום. מן הבחינה המולקולרית תרופות אלה נראות כמו משהו שהגוף עצמו ייצר. התרכובות האלה יכולות גם לנווט את עצמן לתוך גידולים ולהתרחק מתאים בריאים.

כמה גרסאות של מובילי תרופות-ננו שפיתח צוותו של קטאוקה, שכל אחד מהם נושא תרופות שונות המיועדות לסוגים שונים של גידולים, מוצאות עכשיו את דרכן לשלבים האחרונים של הניסויים הקליניים באסיה. תרופות שהוכנסו למובילים החדשים האלה העלימו את המחלה או האטו את התקדמותה באנשים שלקו בסרטן השד או הלבלב. עוד סוג של חלקיקי-ננו מצוי בשלב שני של ניסויים קליניים בארצות הברית. "במחקרים כאלה הצעדים הראשונים נמשכים זמן רב, אבל אני סבור שהתחום מתחיל להניב פירות," אומר קטאוקה. "קצב ההתפתחות יואץ מאוד בחמש השנים הבאות."

תרופות בתחפושת

השימוש בננוטכנולוגיה בכימותרפיה אינו חדש בתכלית. תרופות כמו אברקסן (Abraxane) לסרטן שד גרורתי ואליגרד (Eligard) לסרטן ערמונית מתקדם, שכבר מצויות בשוק, הן תרופות-ננו. אבל תרופות אלה מתאימות רק לסוגי סרטן מסוימים, ולכן נחוצים טיפולים נוספים. התקדמות מאוחרת יותר בהנדסה אפשרה למדענים ליצור מובילי-ננו שיוכלו לפעול נגד מגוון רחב של סוגי סרטן ובדיוק רב יותר. נראה שטיפולי הננו שנבדקים עכשיו, הניתנים בהזרקה תוך-ורידית, יעילים יותר בהעלמת גידולים.

רוב תרופות הננו החדשות יותר מכילות ליבה של תרופה הטמונה בתוך נדן משובץ בפּוֹליאֶתילֶן גְליקוֹל, חומר מלאכותי המשמש להסוואה. החומר מושך אליו מולקולות מים, המכסות אותו ויוצרות למעשה "גלימת הסוואה" של נוזלי גוף רגילים. המים עוזרים גם למסך את המטענים החשמליים המצויים על החלקיקים האלה, שבדרך כלל מזהירים את מערכת החיסון מפני נוכחות של חומר זר.

הנוזל החוצץ מכסה גם את קצותיהם של חלקיקי הננו ועושה אותם חלקים מכדי לספק אחיזה לזקיפים חולפים של מערכת החיסון, כמו נוגדנים. הממדים של חלקיקי הננו, הגדולים אך במעט מן התרופות הכימותרפיות המסורתיות, מבטיחים גם שהאנזימים בגוף לא יפרקו את התרופה במהירות. העמידות בפני פירוק נותנת לתרופה עוד זמן להגיע לגידול ולפעול את פעולתה. לדוגמה, זמן מחצית החיים בזרם הדם של התרופה הראשונה לסרטן שאושרה לשימוש בשיטת טיפול-ננו, דוקסיל (Doxil), המיועדת לטיפול בסרטן השחלות, אפשר לה לשרוד הרבה יותר מן התרופה המקבילה בכימותרפיה שגרתית, דוקסורוביצין doxorubicin)). גרסת הננו המתוכננת היטב והמוגנת בנדן יציבה יותר ויכולה להגיע לגידולים בלי שהגוף יפרק אותה. המרקם הרך והגמיש של התרופות החדשות ביותר העטופות במעטה-ננו מאפשר להן להתחמק מאחד המכשולים הסופיים בדרך למטרה: הסביבה הצפופה והלא סדירה של הרקמה הממאירה, שיכולה לבלום משהו קשיח יותר.

הנשק האחרון של חלקיקי הננו החדשים שוכן במעמקיהם. הליבה המכילה את התרופה מתפרקת אך ורק בנוכחות חומצה. המעטפת תיהרס אפוא בקלות ותגיר את התרופה רק אחרי שתעזוב את הסביבה הניטרלית של הדם ותגיע לגידול המיועד, שבו רמות החומציות גבוהות הרבה יותר.

כדי לנווט טוב יותר את מובילי הננו ולהרחיקם מתאים בריאים, מדענים אחרים מנסים לשבץ על פני השטח החיצוני שלהם מולקולות של נוגדנים שנקשרים אל חלבונים הנפוצים על תאים סרטניים. דין הו, מהנדס ביולוגי מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו, ערך ניסויים ראשוניים בחלבון כזה, הקרוי EGFR. הניסויים, שפורסמו ב-2013 בכתב העת Advanced Materials, הראו שאפשר לשבץ חלקיקי-ננו בנוגדנים שייקשרו לחלבונים אלה.

אפשר גם לתכנן את חלקיקי הננו עצמם כתרופה ממש ולא רק כמובילים. מדענים באוניברסיטת נורת'ווסטרן יצרו חלקיקי-ננו שעשויים משבבי זהב ושזורים בחומר הגנטי רנ"א, שנבחר בשל יכולתו לשתק גנים גורמי סרטן. בשל ממדיהם הזעירים של החלקיקים ועוד גורמים שעדיין לא הובררו, חלקיקי-ננו מזהב שנעוצות בהם מולקולות רנ"א יכולים לחדור למקום שהכי קשה להכניס לתוכו תרופות: המוח. באוקטובר 2013 דיווחו חוקרים שבניסויים בבעלי חיים הצליחו חלקיקי-ננו לעבור את מחסום הדם-מוח, רשת הדוקה של כלי דם קטנים, כדי לעזור להילחם בגידולים סרטניים במוח.

הגידולים במוחותיהם של המכרסמים אכן הצטמקו, אבל בסופו של דבר הם מתו מן הסרטן, אומר אלכסנדר סְטֶג מנורת'ווסטרן. צריך לגלות עדיין כיצד בדיוק הצליחה השיטה להתמודד עם מחסום הדם-מוח, הוא אומר. ייתכן שהחלקיקים נקשרים בדרך כלשהי לקולטנים המצויים על פני התאים של כלי הדם, והקולטנים עוזרים למשוך אותם פנימה.

סוגים נוספים של חלקיקי-ננו העשויים מחומצות גרעין נחקרים כדרך לאיתור תאי סרטן המשייטים בזרם הדם [ראו בהמשך ]. צ'אד א' מירקין, כימאי בנורת'ווסטרן שמוביל את המיזם, אומר שהמחקר יכול להביא לידי יצירת חלקיקי-ננו שיישאו לא רק תרופות, אלא גם כימיקלים שישמשו לאבחון, אריזה מנצחת שתוכל להעלים תאים סרטניים שקשה לאתר לפני שהם מתפשטים למקומות אחרים בגוף. תכנון סוג כזה של תחנות כוח זעירות אינו משימה קלה.

מעקב אחר המחלה – משואות לסרטן / ג'ושוע א' קירש

כדורוני אבחון עשויים מדנ"א מגלים ומתייגים תאים ממאירים

גידולים סרטניים עוברים ממקום למקום. גידולים גדולים משירים תאים, ותאים אלו נעים בגוף ומפיצים זרעי ממאירוּת חדשים. עכשיו מנסים מדענים להתמודד עם הבעיה ולבנות כדורונים יוצאי דופן, בקנה מידה ננומטרי, שיוכלו למצוא, לתייג ואף לחסל תאי גידול כאלה. הכדורונים עשויים מדנ"א, מולקולה המוכרת לכולם בצורתה האחרת: הגדיל הכפול.
הכדורונים דומים לכדורי קלקר שנעוצים בהם קיסמי שיניים. קיסמי השיניים הם למעשה פתיל צפוף של גדילי דנ"א יחידים הבולטים מתוך ליבה מרכזית. הגדילים נבחרו בשל יכולתם להיקשר לגדילים משלימים של דנ"א בתאים הסרטניים. כשנוצר קשר כזה הוא מזיז ממקומן מולקולות זעירות פולטות אור, הקשורות אל קצות הדנ"א בכדור. הדבר פועל למעשה כמשואת אור המעידה על נוכחות סרטן. ככל שההבזק בהיר יותר, יש יותר דנ"א סרטני, אומר צ'אד א' מירקין, כימאי וראש המכון הבין-לאומי לננוטכנולוגיה באוניברסיטת נורת'ווסטרן, המוביל את המחקר.

המפגשים האלה מתרחשים בדגימת דם של מטופל. כשהכדורונים נתקלים בתא, הם נכנסים פנימה דרך נקבים בקרום התא. מאחר ששטח הפנים של כדור הוא הגדול ביותר בכלל הצורות, לכאורה יש לגדילי הדנ"א סיכוי גדול יותר מזה של גדיל יחיד להיתקל בדנ"א של תא סרטני ולהיקשר אליו. כדורונים של חומצות גרעין "נקשרים לחומצות גרעין אחרות פי 100 יותר חזק," אומר מירקין.

הכדורונים של מירקין, המכונים גם משואות-ננו, כבר משמשים לאבחון מהיר של סרטן בבתי חולים. מערכות אחרות דולות תאי גידול מתים על פי חלבונים המצויים על פני השטח שלהם. אבל מכיוון שכדורונים אלו מזהים תאים חיים, אומר מירקין, מדענים יכולים לבחון כיצד הם מגיבים על תרופות שונות ובסופו של דבר לפתח טיפול אישי המבוסס על התוצאות.

עוד בנושא
Nanoparticles PEGylation for Imaging and Therapy. Jesse V. Jokerst et al. in Nanomedicine, Vol.6, No. 4,pages 715-728; June2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3217316/
Nanomedicine: Towards Development of Patient-Friendly Drug-Delivery Systems for Oncological Applications. R. Ranganathan et al. in International journal of Nanomedicine, Vol. 7, pages 1043-1060. Published online February 23, 2012.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3292417
Progress of Drug-Loaded Polymeric Micelles into Clinical Studies. Haracio cabral and kazunori Kataoka in journal of Controlled
בקיצור
תרופות כימותרפיות מתקשות לפגוע במטרה. הגוף מתקיף אותן, הן אינן מצליחות לחדור לתוך הגידולים, ולעתים קרובות הן שוגות ורואות בתאים בריאים תאים סרטניים.
באמצעות עטיפות בקנה מידה ננומטרי יצרו מדענים תרופות המתחמקות מן הבעיות האלה. שליטה מדוקדקת במרכיבי המעטפת מאפשרת לחוקרים ליצור תרופות שמתגנבות אל הגידולים על אף אזעקות מערכת החיסון ומתבייתות עליהם.
התרופות כבר מצויות בשלבים סופיים של ניסויים קליניים. נוסף על כך מפתחים חלקיקי-ננו שאינם משמשים רק כלי הסעה, אלא יכולים גם להשתיק בעצמם גנים גורמי סרטן.

Release, Vol. 190, pages 465-476; September 28, 2014.

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

דילוג לתוכן