תקוות גדולות לחולי הסכיזופרניה

על מחקרו של פרופ' אברהם נודלמן בפיתוח תרופה חדשה לסכיזופרניה

סכיזופרניה (שסעת בעברית), היא מחלה פסיכיאטרית שכיחה (הפוגעת בכ-1% מהאוכלוסייה), המאופיינת בתופעות פסיכוטיות, בהפרעות חשיבה, בהזיות ובהתפוררות נפשית. נהוג לחלק את תסמיני המחלה ל”חיוביים” ול”שליליים”. התסמינים ה”חיוביים” (במובן של תוספת על ההתנהגות הנחשבת תקינה) הם הזיות שמיעתיות, מחשבות שווא פרנואידיות ועוד. לעומתם תסמינים כגון אדישות מוחלטת, חוסר קשר עם הסביבה, וחוסר התאמה רגשית למתרחש מכונים “תסמינים שליליים”.

תיאוריות שונות הוצעו על מנת להסביר את התפתחות המחלה. תומכי התיאוריה ההתפתחותית טוענים כי המחלה קשורה לפגם כלשהו במהלך ההיריון. השערה זו נסמכת בעיקר על מחקרים אפידמיולוגיים, שבהם נתגלה קשר בין בעיות כגון הדבקה נגיפית או עקה קיצונית של האם במהלך ההיריון ובין הסיכויים של העובר ללקות בסכיזופרניה בעתיד.
בניגוד לתרופות קיימות מהדור הראשון והשני, נמצא שהתרופה משפרת את היכולות הקוגנטיביות של החולים ואף משקמת יכולות כמו זיכרון, מחשבה מאורגנת ויכולת הקשבה

תיאוריה שנייה, התיאוריה הדופאמינֶרגית, גורסת כי סכיזופרניה קשורה לעודף של השליח העצבי (נוירוטרנסמיטר) דופאמין. תיאוריה זו נתמכת, בין היתר, במחקרים שהראו כי חומרים המשמשים כחוסמי הקולטן לדופמין D2 יעילים כחומרים אנטי פסיכוטיים. כך, חומרים ממשפחת הפֶנוֹטיאזינים, שמלכתחילה שימשו בעיקר לטיפול באלרגיה, התגלו בשנות השישים של המאה הקודמת כבעלי תכונות אנטי סכיזופרניות.

לפני שתרופות אלה הוכנסו לשימוש, מי שהוגדר כסכיזופרן אושפז בבית חולים לחולי נפש וטופל במכות חשמל, בזריקות אינסולין ובשיטות קשות נוספות. תרופות ממשפחת הפנוטיאזינים, המכונות תרופות מהדור הראשון או “תרופות טיפוסיות” (Typical), גרמו לשינוי ביחס לחולי סכיזופרניה והפחיתו את שיעורי האשפוז בבתי חולים לחולי נפש. ואולם זמן קצר לאחר מכן החלו להופיע תופעות הלוואי: עוויתות, רעידות, צפידות השרירים ותנועות לא רצוניות הדומות למחלת פרקינסון (המאופיינת במחסור בדופאמין).

תיאוריה אחרת, התיאוריה הסֶרוטונֶרגית, גורסת כי הפרעות בשליח העצבי סרוטונין (5-HT) הן הגורמות למחלה. בשנות השמונים החלו להופיע תרופות מהדור החדש, המכונות “תרופות אל-טיפוסיות” (A-Typical), המשפיעות על הקולטן לסרוטונין. הוכח כי גם לתרופות אלה תופעות לוואי קשות – עלייה במשקל, סכרת, חוסר תפקוד מיני ועוד.

מעֵבר למחסום

עוד תיאוריה גורסת כי השילוב של עודף בדופאמין עם המחסור בשליח העצבי המעכב, Gamma-Aminobutyric Acid המכונה GABA, הוא אשר גורם לתסמינים הקשים של הסכיזופרניה. בניתוחים לאחר המוות של סכיזופרנים נמצאה ירידה ניכרת של תאי העצב המפרישים GABA. פיתוח תרופה על בסיס תיאוריה זו נתקל במחסום הקרוי מחסום דם-מוח. מחסום זה הוא מבנה קרומי המפריד באופן בררני בין נוזל הדם ובין נוזל המוח והשדרה (CSF) וחשוב לשמירת המוח מפני מזהמים וגורמים מזיקים אחרים. חומרים רבים, ובעיקר חומרים הידרופיליים (מסיסים במים) כגון החומר GABA, לא יכולים לחצות את המחסום ולעבור מהדם אל המוח, שם הם אמורים לפעול.

פרופ' אברהם נודלמן, מייסד המגמה לכימיה תרופתית באוניברסיטת בר-אילן, בשיתוף עם ד”ר עדה רפאלי, ד”ר עירית גלעד ופרופ' אברהם ויצמן מאוניברסיטת תל-אביב וממכון פלסנשטיין, מוביל פיתוח תרופה שמטרתה להתגבר על מחסום הדם-מוח ומיועדת לטיפול בחולי סכיזופרניה.

הרעיון של החוקרים היה לחבר את GABA לתרופה קיימת לסכיזופרניה, המוכרת ביכולתה לחצות את המחסום דם-מוח, פרופ' נודלמן בחר בפֶּרפֵנָזין (תרופה מהדור הראשון) מכיוון שחיבור אליה אפשרי מבחינה כימית, במטרה שזו תשמש נשא בעבור מולקולת ה-GABA ותחדיר אותה למוח.

“כאשר מפתחים תרופה כזו יש שאלות רבות”, מסביר פרופ' נודלמן, “האם התרופה תשרוד ולא תתפרק כבר בדם? האם החיבור בין שני החומרים אכן יצליח להתגבר על המחסום דם-מוח? האם לאחר מכן אכן יפעלו שני מרכיבי התרופה במוח באופן סינרגי, וכן מהי פעילותה של המולקולה בשלמותה?”

בשלב זה התקשרו פרופ' נודלמן ועמיתיו עם חברת התרופות Bioline Rx בארץ שסייעו במימון המחקר. התרופה החדשה כונתה BL-1020 והחלו ניסיונות בחולדות על מנת לבחון את התקוות שנתלו בחומר החדש.

בראש ובראשונה היה צורך להוכיח שמרכיב ה-GABA אכן מצליח לחדור למוח כאשר הוא מחובר לנשא הנבדק. לשם כך השתמשו החוקרים ב-BL-1020 מסומן רדיואקטיבית וחיפשו במוחות החולדות את החומר המסומן. התוצאות הראו כי ה-BL-1020 חודר למוח בשלמותו.

בהמשך החוקרים היו מעוניינים לבדוק את ההבדל שבין תופעות הלוואי של הפרפנזין לבדו ובין תופעות הלוואי של התרופה החדשה. החוקרים העמידו את החולדות על גפיהן האחוריות והניחו את גפיהן הקדמיות על מוט שטוח המוגבה כחמישה ס”מ מעל המשטח שעליו עמדו. תנוחה זו של החולדה מזכירה פסנתרן ולכן כונה הניסוי “ניסוי הפסנתר”. כאשר פרפנזין ניתן דרך הפה לחולדות, הן לא יכלו להניע את גפיהן הקדמיות ונותרו בתנוחת ה”פסנתרן”. לעומת זאת, בחולדות אשר קיבלו את החומר החדש לא היתה הפרעה כלשהי לתנועת הגפיים והחולדות חזרו לעמוד על המשטח הישר.

ניסוי זה הוכיח כי החומר החדש אינו גורם לתופעות הלוואי האופייניות לטיפול בפרפנזין לבדו.

בשלב זה, כאשר הוכח כי התרופה החדשה מסוגלת להגיע למוח ואף מנטרלת את תופעות הלוואי של התרופה מהדור הראשון, נשאר להוכיח את הדבר החשוב ביותר − שהתרופה אכן יעילה.

מאחר שככל הידוע לנו חולדות אינן לוקות בסכיזופרניה, היה על החוקרים למצוא מצב שידַמה בחולדה תסמינים של המחלה. ידוע כי אנשים המכורים לאַמפֶטָמינים או לקוקאין מראים התנהגות דומה לזו של הלוקים בסכיזופרניה מכיוון שחומרים אלה גורמים, בין היתר, להפרשה מוגברת של דופאמין או מונעים את הספיגה החוזרת של דופמין מהמרווח שבין תאי העצב.

כך, חולדה שמזריקים לה אמפטמינים מתחילה לרוץ, להניע את ראשה ולטפס על קירות (במובן המילולי של הביטוי).

החוקרים התייחסו להתנהגויות אלה כאל מודל לתסמינים סכיזופרניים ובדקו את השפעת התרופה החדשה על התנהגות החולדות. כאשר האמפטמין הוזרק לחולדות הנבדקות הן ניסו לטפס על הקירות מעל 100 פעמים במשך שעתיים והופיעו תנועות בלתי רצוניות של הראש (מעל 400 תנועות ראש במשך שעתיים). כאשר החוקרים הזריקו גם GABA כמצופה לא היה שינוי בהתנהגות החולדות, שכן ה-GABA נתקל במחסום הדם-מוח. כאשר ניתנה לחולדות התרופה פרפנזין לבדה הן הפסיקו לטפס. לעומת זאת, כאשר קיבלו החולדות את BL-1020, פסקו הן תנועות הראש והן ניסיונות הטיפוס.

 לעזרת בני האדם

בשלב זה, לאחר שהוכח בחולדות כי התרופה אכן מגיעה למוח, מפחיתה את תופעות הלוואי ואף יעילה בהורדת התסמינים המאפיינים סכיזופרניה במודלים החייתיים, הוחלט להגיש בקשה למחקר קליני בבני אדם. המחקר הקליני החל ביוני 2006 כאשר בשלב הראשון לא נבדקה יעילות התרופה אלא רק בטיחותה. בשלב זה השתתפו 48 מתנדבים בריאים כאשר 12 מהם קיבלו פלסֶבּו (אינבו), כלומר תרופת דֶמה ללא חומר פעיל. תחילה קיבלו המשתתפים מינונים נמוכים מאוד של התרופה, וכשאלה הוכחו כלא רעילים הועלה הריכוז. בשלב זה הוכח כי מינון גבוה יחסית של פרפנזין, שהיה גורם לתופעות לוואי לו ניתן לבדו, סביל כאשר הוא ניתן עם GABA בתרופה החדשה.

במילים אחרות, כצפוי רק המולקולה של ה-BL-1020 בשלמותה אינה גורמת לתופעות הלוואי באופייניות לפרפנזין. עוד ניסוי במתנדבים בריאים הוכיח את הקישור החזק של המקולקולה לקולטנים דופאמינרגיים בדומה לפרפנזין, אך בלי תופעות הלוואי הצפויות של פרפנזין.

השלב השני של המחקר הקליני החל באוקטובר 2007 והשתתפו בו חולי סכיזופרניה. בין היתר, מטרת שלב זה היתה לקבוע את הבטיחות והיעילות וכן את המינון הרצוי של התרופה. תחילה נבדקו ריכוזים שונים 36 חולים (Phase IIa) ובהמשך נבדקה יעילות התרופה ובטיחותה ב-363 חולי סכיזופרניה (Phase IIb) כאשר כל חולה קיבל טיפול למשך שישה שבועות. שלב זה הסתיים בספטמבר 2009 ואימת את ההשערות והתקוות לגבי החומר החדש: כמעט לא נראו תופעות לוואי, היו תופעות חיוביות וירידה בתסמינים הסכיזופרניים.

יתרה מכך, נמצא שהתרופה משפרת באופן מובהק את היכולות הקוגנטיביות של החולים. ממצא זה חשוב במיוחד, משום שתרופות קיימות מהדור הראשון והשני אינן מצליחות להחזיר את היכולות הקוגנטיביות של הלוקים במחלה. כלומר, לא זו בלבד שהתרופה החדשה אינה גורמת לתופעות לוואי האופייניות לתרופות הקיימות, אלא היא אף משקמת את היכולות הקוגנטיביות כגון זיכרון, מחשבה מאורגנת, יכולת דיבור והקשבה ועוד. יתרה מכך, בשל תופעות הלוואי הקשות של התרופות מהדור הראשון והשני, רק כ-40% מהחולים מתמידים בטיפול התרופתי ורבים מהחולים שמים קץ לחייהם.

פרופ' נודלמן ושותפיו אופטימים מאוד לגבי הצלחת התרופה. “החומר בעל תכונות רבות המאפיינות תרופה טובה”, הוא מסביר. “מדובר במולקולה שקל להכין ולנקות אותה, החומר יציב ואינו רעיל, אפשר לקחת את התרופה דרך הפה ומכיוון שהיא מסיסה במים אפשר גם להזריקה, ועוד.”

מאחר שהתרופה החדשה נקייה, כך נראה, מתופעות לוואי חמורות, יש לקוות שההיענות לנטילתה תהיה גבוהה יותר מאשר ההיענות לתרופות הקיימות ולפיכך תוכל לסייע מאוד ללוקים במחלה.

בשיחה עם פרופ' נודלמן הוא מספר עוד על פיתוח התרופה.

כיצד עלה הרעיון של חיבור GABA לתרופה קיימת ליצירת התרופה החדשה?
“פורסם בספרות שבקרב חולים המטופלים בתרופות הפועלות על מערכת העצבים המרכזית, כגון חומרי הרגעה או תרופות נוגדות דיכאון, התחלואה בסרטן המוח נמוכה יותר מאשר באוכלוסייה הכללית. כך עלה הרעיון לחבר חומר אנטי סרטני, כגון חומצה בוטירית, לתרופה פסיכיאטרית כדי לטפל בחולי סרטן. אף שכיוון זה לא צלח, הדבר הוביל אותנו להזכיר חומר אחר, שאמנם אין לו תכונות אנטי סרטניות, אך הוא דומה במבנהו לחומצה בוטירית, וזהו ה-GABA. מכיוון ש-GABA אינו מסוגל לעבור את המחסום דם-מוח עלה הרעיון לחבר אותו לחומר אנטי פסיכוטי בתור נשא ובחרנו בפרפנזין, שמבחינה כימית הוא מאפשר חיבור של GABA אליו.”

האם רשמתם פטנט על פיתוח התרופה?
“כן, בהחלט. הפטנט שייך לאוניברסיטת בר-אילן ולאוניברסיטת תל-אביב. רישיון לשימוש בפטנט הוענק לחברת Bioline Rx.”

האם אתם מגייסים עוד חולים למחקר הקליני?
“כל הזמן פונים אלַי אנשים המעוניינים להשתתף במחקר הקליני. עדיין לא ידוע היכן יתבצע השלב השלישי של המחקר. ייתכן שיהיו גיוסים בארץ.”

בהנחה שהשלב השלישי של המחקר הקליני יעבור בהצלחה, מתי צפויה התרופה לצאת לשוק?
“הצפי לשיווק התרופה הוא לא לפני 2014. אף אם הניסוי עצמו יימשך רק כמה חודשים, לוקח זמן רב לאסוף את כל הדוחות, לנתח את הנתונים ולקבל אישור ממינהל המזון והתרופות (FDA).”

האם אתם סבורים כי התרופה עשויה להתאים אף להפרעות פסיכיאטריות נוספות, נוסף על סכיזופרניה?
“חברת BiolineRX צופה כי התרופה יכולה להתאים למחלות קוגנטיביות אחרות כגון אלצהיימר.”

דינה וולודרסקי היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה העברית.

הכתבה התפרסמה במגזין גלילאו, פברואר 2010

באותו נושא באתר הידען

• ביוליין אר.אקס סיימה את גיוס החולים לשלב 2B של הניסויים הקליניים
• תרופה מהפכנית לסכיזופרניה שפותחה בבר אילן עברה בהצלחה ניסויים קליניים