תרופות המועברות לתאי סרטן באמצעות נוגדנים

מדענים ממכון המחקר סקריפס (TSRI) פיתחו שיטה חדשה עבור החיבור של מולקולות ריפוי לנוגדנים, וזאת לשם שיפור הטיפולים הרפואיים הקיימים היום.

מדענים ממכון המחקר סקריפס (TSRI) פיתחו שיטה חדשה עבור החיבור של מולקולות ריפוי לנוגדנים, וזאת לשם שיפור הטיפולים הרפואיים הקיימים היום.

הצמדים (conjugates) של תרופה-נוגדן, כפי שהם נקראים, מהווים את הבסיס לטיפולים רפואיים חדשים הנמצאים בשוק ואשר רותמים את היכולת של נוגדנים לזהות את המטרה הייחודית והבררנית שלהם לשם העברת שפע תרופות לסוגי תאים ספציפיים, לדוגמה – העברת תרופות כימותרפיות רעילות לתוך תאי סרטן מבלי להזיק לתאים הבריאים שסביבם או בדרך אליהם. השיטה החדשה מאפשרת למפתחי תרופות ליצור הצמדים יציבים יותר מאשר אלו הקיימים היום. “קישור יציב יותר בין מולקולת התרופה לבין הנוגדן משמעותו ריפוי טוב יותר – הסיכוי לכך שהתרופה הרעילה תתנתק מהנוגדן לפני שהיא מגיעה לאתר המטרה נמוך הרבה יותר,” הסביר החוקר הראשי.

ממצאי המחקר החדש פורסמו זה מכבר בכתב-העת המדעי Angewandte Chemie.

השיטה החדשה ליצירת הצמדים יציבים יותר של תרופות-נוגדנים מגיעה לאחר הדור הראשון של שיטות ריפוי עוצמתיות דומות שנכנסו לאחרונה לשוק. שני הצמדים מסוג זה נמצאים עתה בניסוי קליני: Brentuximab vedotin (Adcetris®), שאושר ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקאי עוד בשנת 2011, הדגים השפעות משמעותיות בניסויים קליניים כנגד סוגי סרטן העמידים לשיטות טיפול אחרות. ההצמד עושה שימוש בנוגדן לשם העברה של תרכובת (monomethyl auristatin E) מחסלת תאים לתוך תאים בהם נמצא קולטן (CD30) המהווה סמן עיקרי לסרטן מסוג לימפומה. ההצמד השני, ששמו ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®), ואשר אושר בשנה האחרונה לטיפול בסרטן השד, מצליח להעביר את התרכובת הרעילה mertansine לתוך תאי הסרטן המבטאים ביתר את הקולטן HER2.

ההצלחה של הצמדים אלו והפוטנציאל הכביר הטמון בטכנולוגיה זו, הפכו אותם לפופולאריים בקרב חברות התרופות, במיוחד אלו המנסות לפתח תרופות נוגדות סרטן חדשות. למרות שהשיטה יעילה, היא גם בעלת מגבלות רציניות. השיטה כרוכה בשימוש בתרכובות הנגזרות מהתרכובת מלאימיד (maleimide), שאותה ניתן להוסיף בקלות למולקולות תרופה קטנות. המלאימיד משמשת בתור מחבר או גשר היוצרים קשרים חזקים עם חומצות אמינו מסוג ציסטאין שאותן ניתן להוסיף לנוגדן, המורכב מחומצות אמינו. בשיטה זו, ניתן לתייג נוגדן יחיד בעזרת מולקולות תרופה הכוללות בתוכן קבוצת מלאימיד אחת או יותר. הבעיה העיקרית טמונה בכך שקשרים אלו מסוג מלאימיד-ציסטאין עוברים מספר צורות של פירוק בזמן הימצאותם בזרם הדם. כאשר פירוק כזה מתרחש, מטען מולקולות התרופה, שהן לרוב תרכובות רעילות במיוחד, עלול לגרום לנזק היקפי בלתי רצוי לתאים הבריאים של הגוף. אי-יציבות זו של הקשרים הללו היא חלק מהסיבה לרעילותם המרובה של הצמדים ידועים אלו.

קישור יציב יותר משמעותו רעילות נמוכה יותר ויעילות גבוהה יותר של ההצמדים מסוג נוגדן-תרופה, כאשר את המטרה הזו מחפשים מעבדות למחקר כימי ברחבי העולם כולו מזה שנים רבות. נראה כי עתה הצליחו החוקרים ממכון המחקר סקריפס למצוא שיטה חדשה ויעילה יותר בדמות תגובת קליק של קבוצת תיול. במאמרם החדש, החוקרים מתארים את השיטה שלהם להכנת קשרים משופרים בין תרופה לבין נוגדן בעזרת תרכובות המבוססות על טבעות הטרוציקליות המותמרות בקבוצת סולפוניל, וזאת במקום תרכובת המלאימיד. השיטה החדשה מאפשרת קבלת קשרים יציבים יותר בין התרופה לנוגדן וגם בררניים יותר, כך שהתרופה נקשרת למיקומים המתאימים ביותר בחלבון המבוקש, מציין החוקר הראשי. חברת הכימיקלים הגדולה סיגמא-אולדריץ תחל במכירת התרכובות הללו ותאפשר לחברות התרופות להתחיל ולפתח הצמדים יציבים יותר בעזרתן.

למרות שקישור מולקולות תרופה לנוגדנים מוכווני-מטרה הוא היישום הרפואי המוכר ביותר של השיטה החדשה, החוקרים מדגישים ואומרים כי השיטה היא בעלת פוטנציאל רב גם בתחומים אחרים. “השיטה שלנו אמורה להיות תועלתית גם עבור סוגים רבים אחרים של הצמדי חלבונים,” טוען החוקר הראשי. בין אלו – הצימוד של חלבונים למולקולות מאירות (פלואורסצנטיות) לניסוים במעבדה ולאבחון רפואי, וכן לשם קישור תרכובות תרופה לקבוצות פוליאתילן גליקול (פגילציה) לשם האצת פליטתן מהגוף.
הידיעה על המחקר