הנוגדן IBC-Ab002, המבוסס על מחקריה של פרופ' מיכל שוורץ ממכון ויצמן למדע, נבדק ב־40 חולים בשלבים מוקדמים של המחלה. הטיפול נמצא בטוח ונסבל במינונים שנבדקו והוביל לשינויים בסמנים ביולוגיים, אך עדיין לא הוכח שהוא מאט את הירידה בזיכרון או בתפקוד
נוגדן ניסיוני שנועד לגייס את מערכת החיסון לסיוע למוח עבר בהצלחה את השלב הראשון של הניסויים הקליניים בחולי אלצהיימר. בניסוי שכלל 40 מטופלים בשלבים מוקדמים של המחלה נמצא כי הנוגדן, IBC-Ab002, היה בטוח ונסבל היטב במינונים שנבדקו, וכי הוא פעל מבחינה ביולוגית בכיוון שלשמו תוכנן.
עם זאת, מדובר בניסוי שלב 1b, שמטרתו העיקרית היא לבדוק בטיחות, סבילות, מינון ואופן פעולת התרופה בגוף. המחקר עדיין אינו מוכיח שהנוגדן משפר את הזיכרון, מאט הידרדרות קוגניטיבית או משנה את מהלך המחלה. לשם כך יידרשו ניסויים גדולים וממושכים יותר.
הנוגדן פותח בידי חברת אימונובריין על בסיס מחקריה ארוכי השנים של פרופ' מיכל שוורץ מהמחלקה למדעי המוח במכון ויצמן למדע. תוצאות הניסוי מתפרסמות בכתב העת Nature Medicine.
במקום לתקוף את המשקעים – לגייס את מערכת החיסון
חלק גדול מן המחקר והטיפול באלצהיימר התמקד לאורך השנים במשקעי החלבונים עמילואיד־בטא וטאו המצטברים במוח. התרופות החדשות ביותר למחלה מכוונות בעיקר לסילוק משקעי עמילואיד או להפחתתם.
הגישה שפיתחה פרופ' שוורץ שונה. היא מבוססת על ההנחה שהידרדרות מערכת החיסון עם הגיל פוגעת ביכולתה לסייע למוח להתמודד עם דלקת כרונית, תאים פגועים וחומרים המצטברים ברקמת המוח.
במשך שנים נחשב המוח לאיבר המבודד כמעט לחלוטין מפעילותה של מערכת החיסון ההיקפית. מחקריה של שוורץ ועמיתיה סייעו לשנות תפיסה זו והראו כי תקינות המוח, תחזוקתו והתמודדותו עם נזק תלויות גם בתקשורת עם תאי מערכת החיסון שמחוץ למוח.
לדברי החוקרים, עם ההזדקנות נחלשת התקשורת הזאת. כתוצאה מכך נפגעת יכולתה של מערכת החיסון לסייע בסילוק תאים פגועים, לווסת את הדלקת ולתמוך בתפקודם של תאי העצב.
שחרור זמני של הבלם החיסוני
הנוגדן IBC-Ab002 מכוון לחלבון PD-L1, המשתתף במנגנון בקרה שממתן את פעילותה של מערכת החיסון. מנגנון זה מכונה "נקודת בקרה חיסונית", ותפקידו למנוע פעילות חיסונית מוגזמת העלולה לפגוע ברקמות הגוף.
חסימת נקודות בקרה חיסוניות מוכרת בעיקר מתחום הטיפול בסרטן. בגידולים מסוימים חסימת PD-1 או PD-L1 משחררת את הבלמים מעל תאי מערכת החיסון ומאפשרת להם לתקוף את הגידול.
במקרה של אלצהיימר, מטרת הטיפול אינה לגרום למערכת החיסון לתקוף את המוח. הנוגדן תוכנן ליצור הפעלה מערכתית מתונה, זמנית ולסירוגין, שתאפשר לתאים מווסתי דלקת ומסייעי תיקון לתמוך במוח.
לשם כך הונדס הנוגדן כך שישהה בגוף זמן קצר יחסית ולא יפעיל את מנגנוני ההרג התאי הקשורים לאזור Fc של נוגדנים רגילים. לפי החברה, תכונות אלה נועדו לצמצם הפעלה חיסונית ממושכת ולהבדיל את הטיפול מנוגדני נקודות הבקרה המשמשים באונקולוגיה.
ממחקרים בעכברים לניסוי בבני אדם
הגישה נשענת על סדרת מחקרים קדם־קליניים שערכו פרופ' שוורץ ועמיתיה. במחקרים במודלים עכבריים של אלצהיימר ושל מחלות הקשורות לחלבון טאו נמצא כי חסימה מבוקרת של מסלול PD-1/PD-L1 עודדה תגובה חיסונית היקפית.
בעקבות הטיפול הגיעו למוח תאים שמקורם במח העצם, ובהם מקרופאגים המסוגלים לווסת דלקת ולסלק חומרים פגומים. בחלק מן הניסויים נצפתה הפחתה בסממני המחלה ושיפור בביצועי הזיכרון של העכברים.
תוצאות במודלים של בעלי חיים אינן מבטיחות שטיפול יעבוד בבני אדם. מחלות ניווניות של המוח מורכבות במיוחד, וטיפולים רבים שהצליחו בעכברים לא הראו תועלת בניסויים קליניים. לכן המעבר לניסוי בבני אדם היה שלב מכריע בבדיקת הגישה.
40 חולים ב־11 מרכזים רפואיים
הניסוי הקליני, IBC-01-01, נערך ב־11 מרכזים רפואיים: חמישה בבריטניה, חמישה בישראל ואחד בהולנד. השתתפו בו 40 אנשים שאובחנו בשלבים מוקדמים של מחלת אלצהיימר.
המחקר היה אקראי, כפול־סמיות ומבוקר פלצבו. משמעות הדבר היא שהמשתתפים חולקו לקבוצות מבלי שהמטופלים והחוקרים ידעו בזמן הניסוי מי קיבל את הנוגדן ומי קיבל טיפול דמה.
המשתתפים חולקו לחמש קבוצות מינון. תחילה נבדקה מנה יחידה בריכוזים עולים, ובהמשך נבדקו מנות חוזרות. המטופלים קיבלו ארבעה עירויים תוך־ורידיים לאורך תקופה של כ־48 שבועות.
החוקרים בחנו את בטיחות הטיפול, תופעות הלוואי, משך שהיית הנוגדן בגוף, השפעתו על מסלול PD-L1 וסמנים שעשויים להעיד על נזק עצבי ועל תפקוד הסינפסות.
בטיחות וסימנים לפעילות ביולוגית
לפי תוצאות המחקר, הנוגדן היה בטוח ונסבל היטב בכל המינונים שנבדקו. החוקרים דיווחו גם על עדויות לכך שהנוגדן נקשר למטרה החיסונית ופעל באופן שתאם את מנגנון הפעולה שתוכנן עבורו.
בקרב מטופלים שקיבלו מינון של 30 מיליגרם לכל קילוגרם משקל גוף נצפו שינויים בכיוון חיובי בכמה סמנים בנוזל המוח והשדרה, בהשוואה לקבוצת הפלצבו.
בין הסמנים שנבדקו היו נוירוגרנין, חלבון הקשור לתפקוד ולפגיעה בסינפסות; טאו כללי; וטאו מזורחן מסוג pTau181, המשמש אחד הסמנים הביולוגיים למחלת אלצהיימר.
השינויים בסמנים מוגדרים ממצאים חקרניים. מספר המשתתפים היה קטן, והניסוי לא תוכנן לספק הוכחה סטטיסטית לכך שהטיפול שיפר את מצב החולים. עם זאת, הממצאים מספקים בסיס לבדיקת הטיפול בניסוי מתקדם יותר.
מה עדיין לא ידוע
המחקר אינו מראה אם השינויים בסמנים הביולוגיים יתורגמו לשיפור בזיכרון, בהתמצאות, בשפה או ביכולת לבצע פעולות יום־יומיות.
גם לא ידוע עדיין מהו המינון המתאים ביותר, באיזו תדירות יש לתת את הנוגדן, כמה זמן נמשכת השפעתו ואילו חולים עשויים להפיק ממנו את התועלת הגדולה ביותר.
נקודה נוספת היא הבטיחות לטווח ארוך. הפעלת מערכת החיסון באמצעות חסימת PD-L1 עלולה באופן עקרוני לגרום לדלקת או לפעילות חיסונית נגד רקמות הגוף. הנוגדן תוכנן להפעלה קצרה ומבוקרת, אך את הסיכונים הנדירים ואת השפעתו לאחר טיפול ממושך יהיה אפשר להעריך רק בניסויים גדולים יותר.
לא טיפול ישיר בעמילואיד
הנוגדן אינו נקשר ישירות למשקעי עמילואיד או טאו. במקום זאת הוא מנסה לשנות את הסביבה החיסונית התומכת במוח ולהחזיר למערכת החיסון ההיקפית חלק מיכולתה לסייע בהתמודדות עם הנזק.
גישה זו עשויה, לפחות מבחינה עקרונית, לפעול במקביל לטיפולים המכוונים לעמילואיד או למנגנונים אחרים של המחלה. עם זאת, שילובים כאלה טרם נבדקו בניסוי הנוכחי.
העובדה שהטיפול פועל באמצעות מסלול חיסוני שאינו תלוי בהכרח בגורם אחד למחלה מעלה גם אפשרות שייבחן בעתיד במחלות ניווניות נוספות, ובהן מחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון וצורות אחרות של דמנציה. בשלב זה מדובר באפשרות מחקרית בלבד.
"להחזיר למערכת החיסון את יכולתה לתמוך במוח"
"גורם הסיכון המשמעותי ביותר לאלצהיימר הוא הזדקנות", אומרת פרופ' שוורץ. "בהתאם, הראינו לאורך השנים כי הזדקנות מערכת החיסון היא מהגורמים המרכזיים להתקדמות המחלה".
לדבריה, מטרת הטיפול היא להשיב למערכת החיסון ההיקפית חלק מן היכולת שאבדה לה עם הגיל, ולאפשר לה לתמוך במוח ולסייע בוויסות התהליכים הדלקתיים.
בראש הצוות המדעי עמדה פרופ' שוורץ. את המחקר הקליני הובילו ד"ר תומאסו קרואזה, לשעבר דוקטורנט במעבדתה וכיום סמנכ"ל לפיתוח קליני באימונובריין, ופרופ' קתרין ג'יי מאמרי מהמרכז לחקר הדמנציה ביוניברסיטי קולג' לונדון.
במחקר השתתפו גם ד"ר נועה ברגמן מהמרכז הרפואי איכילוב ומאוניברסיטת תל אביב, דליה ברכה, ד"ר קותי ברוך, ד"ר אלכס קרצר, ד"ר שרונה רווה וד"ר אליעזר שוחט.
תוצאות השלב הראשון מאפשרות לעבור לשאלה החשובה הבאה: האם הפעלה מבוקרת של מערכת החיסון יכולה לא רק לשנות סמנים ביולוגיים, אלא גם להאט בפועל את הידרדרותם של חולי אלצהיימר. התשובה לכך תדרוש ניסוי גדול וממושך יותר.
שאלות ותשובות
מהו IBC-Ab002? זהו נוגדן אנושי ניסיוני המכוון לחלבון PD-L1. הוא תוכנן לשחרר באופן זמני ומבוקר את אחד הבלמים של מערכת החיסון, כדי לאפשר לה לסייע למוח להתמודד עם דלקת ונזק עצבי.
האם הנוגדן מרפא אלצהיימר? עדיין לא ידוע. הניסוי הנוכחי בדק בעיקר בטיחות וסבילות. הוא לא היה גדול דיו כדי לקבוע אם הטיפול משפר זיכרון או מאט את התקדמות המחלה.
מה נמצא בניסוי? הנוגדן נמצא בטוח ונסבל במינונים שנבדקו. בנוסף נצפו סימנים לכך שהוא פעל על המטרה החיסונית ושינויים בכיוון חיובי בכמה סמנים ביולוגיים של נזק עצבי וסינפטי.
מהו השלב הבא? נדרש ניסוי רחב יותר שיכלול מספר גדול יותר של חולים ויבדוק לאורך זמן האם הטיפול משפיע על הזיכרון, התפקוד היום־יומי וקצב התקדמות האלצהיימר.
לפרסום המקורי: פתיחת הפרסום המקורי
עוד בנושא באתר הידען
- חור שחור כנראה קרע כוכב מסיבי ויצר הבזק קוסמי חסר תקדים
- האבולוציה של ממדי הגוף האנושי לא הייתה מסלול ישר של גדילה
- סין החזירה לראשונה שלב של משגר מסלולי – ולכדה אותו ברשת בלימה בים
- נעמי אורסקס: האיום על אמון הציבור במדע מגיע גם מתוך המערכת המדעית
- רמז קוסמולוגי: ייתכן שחומר אפל ונייטרינו מקיימים אינטראקציה
