מערכת גנטית שפיתחו חוקרים מהאוניברסיטה העברית מאפשרת לתאים לעבד כמה אותות במקביל, לבחור תגובה בהתאם לצירוף האותות ואף להתריע על מצב לא תקין. בעתיד עשויה הגישה לשמש לפיתוח תאים טיפוליים שיזהו סימני מחלה ויפעילו טיפול באופן ממוקד
חוקרים מהאוניברסיטה העברית פיתחו מערכת גנטית מלאכותית המאפשרת לתאים אנושיים לבצע פעולות לוגיות מורכבות ולקבל החלטות על סמך כמה אותות ביולוגיים בעת ובעונה אחת. המערכת אינה הופכת את התא למחשב אלקטרוני, אך היא מחקה בתוך התא כמה מן הפעולות הבסיסיות שמבצעים מעגלים דיגיטליים.
המחקר, שהתפרסם בכתב העת Nature Communications, נערך בידי הדוקטורנטית קרן רואס וד"ר ליאור ניסים. החוקרים בנו בתוך תאים אנושיים מערכות גנטיות מלאכותיות המסוגלות לקלוט מידע, לעבד אותו ולהפעיל גנים בהתאם לתוכנית שנקבעה מראש.
לדברי החוקרים, אחד היתרונות המרכזיים של השיטה הוא היכולת לבצע חישובים מורכבים באמצעות מספר קטן יחסית של שלבים ושל רכיבים גנטיים. צמצום מספר השלבים חשוב משום שבמערכות ביולוגיות כל שלב נוסף עלול להפחית את הדיוק ואת אמינות התגובה.
תא שמקבל כמה אותות ומחליט כיצד להגיב
מטרתה של הביולוגיה הסינתטית היא, בין השאר, ליצור תאים שניתן לתכנת אותם לבצע משימות מוגדרות. אפשר לדמיין, למשל, תא שמזהה כמה סימנים המעידים על נוכחות גידול סרטני, אך מפעיל תגובה טיפולית רק כאשר כל התנאים המתאימים מתקיימים יחד.
במערכות קודמות, כל פעולה לוגית נוספת דרשה לעיתים בנייה של שכבה גנטית נוספת. ככל שמספר השכבות גדל, האות עלול להיחלש, זמן התגובה מתארך והמערכת נעשית רגישה יותר לשגיאות.
"הגישה החדשה שלנו מאפשרת לתאים לבצע תוכניות מורכבות תוך שימוש במספר קטן בהרבה של חישובים ורכיבים גנטיים", אמר ד"ר ניסים. לדבריו, השיטה עשויה לאפשר בניית מערכות ביולוגיות מתקדמות יותר בלי לפגוע בתפקודן.
החוקרים התבססו על תהליך הנקרא שחבור RNA בהצלבה – RNA trans-splicing. בתהליך זה ניתן לחבר בתוך התא חלקים נפרדים של מולקולות RNA וליצור מהם מסר גנטי פעיל.
הם שילבו את מנגנון השחבור עם רכיבי בקרה טבעיים ומלאכותיים שתכננו. הרכיבים פועלים כמעין מעבדים ביולוגיים: הם קולטים אותות, בוחנים אם צירוף מסוים של תנאים מתקיים ומפעילים בעקבות זאת גן שנבחר מראש.
מחבר מלא ומרבב בתוך תא
כדי להדגים את יכולת המערכת בנו החוקרים התקנים ביולוגיים המקבילים לרכיבים מוכרים מעולם האלקטרוניקה הדיגיטלית.
אחד מהם היה מחבר מלא – full adder. זהו מעגל לוגי בסיסי שמחבר ספרות בינאריות ומתחשב גם בנשיאה שהתקבלה מפעולת חיבור קודמת. מעגלים כאלה משמשים אבני בניין ביחידות החישוב של מעבדים.
בגרסה הביולוגית, האותות אינם זרמים חשמליים אלא מולקולות ותהליכים בתוך התא. התוצאה אינה מוצגת כמספר על מסך, אלא מתבטאת בהפעלת גנים ובייצור חלבונים.
החוקרים בנו גם גרסה ביולוגית של מרבב – multiplexer. ברכיב אלקטרוני, מרבב בוחר אות אחד מתוך כמה אותות אפשריים ומעביר אותו הלאה בהתאם לאות בקרה. במערכת הביולוגית, התא בחר בין כמה תגובות גנטיות בהתאם לקלט שקיבל.
כדי לעקוב אחר פעולת המערכות השתמשו החוקרים בחלבונים פלואורסצנטיים, הזוהרים בצבעים שונים. כל צבע סיפק סימן לכך שמסלול גנטי מסוים הופעל.
מנגנון התרעה מפני מצב שגוי
המערכת כללה גם מנגנון שנועד לזהות צירופי קלט לא תקינים או מצב של עומס. כאשר התא זיהה מצב כזה, הוא ייצר אות אזהרה מיוחד.
במערכת טיפולית עתידית, מנגנון דומה עשוי לשמש כמעין שכבת בטיחות. במקום להמשיך להפעיל תגובה שאינה מתאימה, התא יוכל לעצור את הפעולה, להפעיל מנגנון הגנה או לסמן שקיימת תקלה.
מנגנוני בטיחות חשובים במיוחד כאשר מתכננים תאים לשימוש רפואי. תגובה שגויה עלולה לגרום לתא טיפולי לפעול ברקמה בריאה או לייצר חומר פעיל בכמות לא רצויה.
לקראת תאים טיפוליים חכמים
אחת המטרות ארוכות הטווח של המחקר היא לפתח תאים טיפוליים שיוכלו לעקוב אחר סביבתם ולפעול רק כאשר הם מזהים צירוף מדויק של סמני מחלה.
תא כזה יוכל, לדוגמה, לבדוק בו־זמנית את נוכחותם של כמה חלבונים או אותות כימיים. רק אם כולם תואמים את הדפוס האופייני לתא סרטני, הוא יפעיל חומר טיפולי. כך ניתן יהיה, לפחות עקרונית, לצמצם את הפגיעה בתאים בריאים.
כהדגמה לאפשרות טיפולית תכנתו החוקרים תאים לייצר אינטרלוקין 15, או IL-15. זהו חלבון איתות של מערכת החיסון, המסוגל לעודד פעילות של תאים המשתתפים בתגובה נגד גידולים.
ייצור IL-15 יכול להמחיש כיצד תא מתוכנת עשוי לשחרר חומר פעיל רק לאחר שזיהה שילוב מסוים של אותות. עם זאת, מדובר עדיין במערכת ניסויית, ולא בטיפול שאפשר להשתמש בו בבני אדם.
לפני שניתן יהיה ליישם תאים מתוכנתים בגוף יהיה צורך לבדוק את יציבות המערכות לאורך זמן, את שיעור השגיאות, את השפעתן על התא ואת הסיכון להפעלה לא רצויה.
המחקר מצטרף למאמץ רחב להפוך תאים חיים למערכות הניתנות לתכנות. בניגוד למעבד אלקטרוני, התא משתנה, מתחלק ומגיב לסביבה מורכבת. דווקא משום כך הוא עשוי בעתיד לשמש מערכת טיפולית המסוגלת לחוש את מצבו של הגוף ולהגיב במקום ובזמן המתאימים.
—
שאלות ותשובות
מה פיתחו החוקרים? מערכת גנטית מלאכותית המאפשרת לתאים אנושיים לעבד כמה אותות ביולוגיים ולבחור תגובה בהתאם לתוכנית שנקבעה מראש.
האם התאים באמת הפכו למחשבים? לא. הם אינם מחשבים אלקטרוניים, אך המערכות הגנטיות שבתוכם מבצעות פעולות לוגיות הדומות לפעולות של מעגלים דיגיטליים.
מהו שחבור RNA בהצלבה? תהליך שבו חלקים נפרדים של מולקולות RNA מתחברים בתוך התא ויוצרים מסר גנטי פעיל.
אילו רכיבים חישוביים נבנו? מחבר מלא, המבצע פעולת חיבור בינארית, ומרבב, הבוחר אות אחד מתוך כמה אפשרויות.
כיצד ידעו החוקרים איזו תגובה הופעלה? הם השתמשו בחלבונים פלואורסצנטיים הזוהרים בצבעים שונים ומסמנים את הפעלתם של מסלולים גנטיים.
מהו מנגנון הבטיחות במערכת? כאשר התא מזהה צירוף אותות לא תקין או עומס, הוא מייצר אות אזהרה.
מהו היישום הרפואי האפשרי? תאים טיפוליים שיוכלו לזהות שילוב של סמני מחלה ולשחרר חומר טיפולי רק ברקמה המתאימה.
האם השיטה מוכנה לטיפול בבני אדם? לא. מדובר במחקר בסיסי וניסויי, ונדרשות בדיקות רבות של יעילות, יציבות ובטיחות.
—
