צוותו של פרופ’ אריאל מוניץ מאוניברסיטת תל אביב הראה שבדלקת אלרגית של הוושט (EOE) פעיל החלבון TSLP וכי ניטרולו במודל ניסויי מפחית חדירת תאי דלקת, עיבוי רירית ופיברוזיס – רמז ליעד אפשרי לטיפול ביולוגי באלרגיה למזון
אנחנו רגילים לדמיין אלרגיות כפריחה בעור או קוצר נשימה, אבל בשנים האחרונות הולכת ומתבררת מחלה אלרגית נוספת, שפוגעת דווקא בצינור שמוביל את המזון מהפה לקיבה. דלקת אלרגית של הוושט (וושט אאוזינופילית, EOE) היא מחלה כרונית שיכולה להפוך אכילה לפעולה כואבת ומרתיעה, במיוחד אצל ילדים ובני נוער. מחקר נתמך הקרן הלאומית למדע, המתבצע באוניברסיטת תל אביב, מצביע על חלבון “אזעקה” מרכזי ברירית הוושט – TSLP – שעשוי בעתיד להפוך ליעד לטיפול ביולוגי חדש.
בראש המחקר עומד פרופ’ אריאל מוניץ, אימונולוג ופרופסור מן המניין באוניברסיטת תל אביב, המופקד על הקתדרה על שם רוברטס–גוטמן באימונופרמקולוגיה. מוניץ מתמחה בפעילות מערכת החיסון בתהליכים דלקתיים כרוניים במחלות אלרגיות, מחלות מעי דלקתיות ואף בסרטן, וחלק ניכר ממחקרו עוסק בתאי דם לבנים הקרויים אאוזינופילים. “אני מתעניין במיוחד במצבים שבהם מערכת החיסון, שנועדה להגן עלינו, הופכת להיות חלק מהבעיה”, הוא אומר.
מה השאלה? כיצד נוכל בעתיד להפחית את חומרת הדלקת האלרגית של הוושט?
דלקת אלרגית של הוושט מתבטאת באופן שונה בילדים ובמבוגרים. ילדים עלולים לסבול מכאבי בטן, בחילה, קשיי אכילה ועיכוב בגדילה, בעוד שמבוגרים מדווחים לא פעם על תחושת מזון שנעצר באמצע הדרך ו”נתקע” בוושט, לעיתים עד צורך בפינוי לחדר מיון. כיום ברור שהמחלה קשורה בדרך כלל לאלרגיה למזון, ולעיתים קרובות למוצרי חלב, אך רשימת הטריגרים משתנה מחולה לחולה. הטיפול הקיים מתבסס בעיקר על דיאטות נוקשות של הימנעות ממזונות מסוימים, ולעיתים על תרופות נוגדות חומצה, אך לא תמיד מדובר בפתרון מספק. “החולים משלמים מחיר יומיומי – בדיאטה, באיכות החיים, לפעמים גם חברתית – ועדיין אנחנו לא באמת מטפלים בשורש הדלקת”, אומר מוניץ.
כדי להבין טוב יותר את שורש הדלקת, פיתחה קבוצת המחקר מודל ניסויי המדמה את המחלה בבעלי חיים. בשלב הראשון “מלמדים” את מערכת החיסון להכיר חומר אלרגני מסוים, ובשלב השני אותו חומר מגיע אל הוושט וגורם לדלקת ממושכת. בתמונת המיקרוסקופ רואים חדירה מסיבית של אאוזינופילים ותאי דלקת נוספים לרירית, עיבוי של דופן הוושט ומבנה רקמה המזכיר מאוד ביופסיות של חולי EOE. גם הפרופיל הגנטי שמאפיין את הדלקת במודל דומה למה שמוצאים בחולים. “חשוב לנו שהמערכת הניסויית תהיה דומה ככל האפשר למציאות הקלינית”, מדגיש מוניץ. “אחרת, אי אפשר באמת להסיק ממנה על טיפולים עתידיים”.
במרכז המחקר עומדת שכבת התאים המצפה את הוושט מבפנים – האפיתל. אפשר לראות בה סוג של חומת מגן חכמה: היא יוצרת מחסום פיזי בפני אלרגנים, חיידקים וחומרים מגרים, אבל גם חשה נזק ומפעילה “אזעקות” כימיות כשיש פריצה. האזעקות האלה הן חלבונים שמפרישים תאי האפיתל כשמחסום הרירית נפגע. שתי מולקולות כאלה, שנחקרו בעבודה, הן TSLP ו־IL-33, המכונות גם alarmins. הן מאותתות למערכת החיסון שמשהו השתבש, ומטות אותה אל תגובה אלרגית מסוג Type 2 – אותה תגובה שמוכרת מאסתמה ומאטופיק דרמטיטיס.
הדלקת האלרגית היא תוצאה של דיאלוג בין הגוף לסביבה – ואם נבין טוב יותר את נקודת המפגש הזו, נוכל גם לטפל טוב יותר ואולי למנוע חלק מהמקרים
הספרות המדעית רמזה ששני החלבונים מעורבים יחד ברוב המחלות האלרגיות, אך לא היה ברור אם זה נכון גם בדלקת האלרגית של הוושט. יתירה מכך, הביטוי של TSLP ו-IL-33 עולה במגוון מחלות אלרגיות, אך האם שני החלבונים פועלים יחד או לבד, לא היה ברור. “השאלה שלנו הייתה פשוטה”, אומר מוניץ. “האם כולם עושים הכול, או שיש מולקולה אחת שהיא ‘הגנרל’ והאחרות הן יותר חיילים?”. לשם כך השתמשה הקבוצה בעכברי נוקאאוט, שחסר בהם אחד החלבונים, ובנוגדנים החוסמים TSLP, וכך עקבה אחרי מהלך המחלה כאשר כל אחד מהם “מכובה” בנפרד.
התמונה שהתבררה הייתה חד־משמעית: בשטח הדלקת נמצאו רמות גבוהות של שני החלבונים, אך חסימה של IL-33 כמעט שלא השפיעה על מהלך המחלה. לעומת זאת, ניטרול TSLP – גנטית או בעזרת נוגדן – הפחית משמעותית את חומרת הדלקת: פחות תאי דלקת חדרו לרירית, דופן הוושט התעבה פחות, נוצרו פחות כלי דם חדשים ופחתו סימני הפיברוזיס. “במילים פשוטות”, מסכם מוניץ, “כשכיבינו את TSLP הדלקת האלרגית בוושט נראתה הרבה פחות אגרסיבית”.
מבחינה מדעית, המחלות האלרגיות לא זהות – גם אם הן משתמשות באותם “שחקנים” של תאי דלקת וציטוקינים. באסתמה, בדלקות עור ובדלקת האלרגית של הוושט ייתכן מעורבות דומה, אבל כאן, בדלקת אאוזינופילית של הוושט, TSLP הוא המולקולה המרכזית ו-IL-33 נשאר ברקע. מהצד הקליני, כבר קיימים נוגדנים ביולוגיים נגד TSLP המאושרים לאסתמה קשה, והמחקר מרמז שבעתיד אולי יהיה אפשר לבדוק אותם גם בדלקת האלרגית של הוושט – דוגמה יפה לאיך מחקר בסיסי יכול לכוון לפיתוח תרופות.
במחקר הזה מוניץ וחוקרים אחרים מסתכלים על תופעה רחבה יותר: יותר ויותר אנשים במערב סובלים מאלרגיות, ובישראל מדברים כבר על כרבע עד שליש מהאוכלוסייה. הגנים שלנו לא השתנו כל כך מהר – אבל הסביבה כן: זיהום אוויר, חומרי ניקוי וחיטוי, חיים עירוניים סגורים ופחות חשיפה לחיידקים בילדות, כולם מחלישים את מחסום הריריות ומקלים על חדירת אלרגנים. “בסופו של דבר”, אומר מוניץ, “הדלקת האלרגית היא תוצאה של דיאלוג בין הגוף לסביבה – ואם נבין טוב יותר את נקודת המפגש הזו, נוכל גם לטפל טוב יותר ואולי למנוע חלק מהמקרים”.
עוד בנושא באתר הידען:
