דיוויד בייקר מאוניברסיטת וושינגטון והחוקרים דמיס חסביס וג'ון ג'מפר מחברת DeepMind של גוגל זכו בפרס על תכנון חלבונים מלאכותיים וחיזוי מבנה חלבונים בעזרת מחשב
פרס נובל לכימיה לשנת 2024 יוענק לדיוויד בייקר מאוניברסיטת וושינגטון והחוקרים דמיס חסביס וג'ון ג'מפר מחברת DeepMind של גוגל – כך הכריזה היום (רביעי) ועדת הפרס של האקדמיה המלכותית השוודית. השלושה זכו בפרס על תכנון חלבונים מלאכותיים וחיזוי מבנה חלבונים בעזרת מחשב. בדומה לפרס שהוענק אתמול בתחום הפיזיקה, גם הפרס בכימיה מכיר בחשיבות העצומה של הבינה המלאכותית (AI) למדע המודרני.
חשיפת הסודות של החלבונים באמצעות מחשוב ובינה מלאכותית
הכימאים חלמו זה מאות בשנים להבין באופן מלא ולשלוט בכלים הכימיים של החיים – חלבונים. החלום הזה קרוב מאי פעם. דמיס חסביס (Demis Hassabis) ו וג'ון ג'מפר (John M. Jumper) ניצלו באופן מוצלח בינה מלאכותית על מנת לחזות את המבנים של כמעט כל החלבונים הידועים לאנושות.
דיוויד בייקר (David Baker) הבין כיצד לשלוט באסני הבניין של החיים וליצור חלבונים חדשים לחלוטין. הפוטנציאל של התגליות שלהם הינו עצום.
כיצד הכימיה התוססת של החיים בכלל אפשרית? התשובה לשאלה זו הינה קיומם של חלבונים, הניתנים לתיאור בתור כלים כימיים מבריקים. הם לרוב מורכבים מעשרים חומצות אמינו היכולים להתחבר האופנים אינסופיים. תוך שימוש במידע המאוחסן בדנ"א בתור תבנית שכפול, השרשראות שח חומצות האמינו מתעוותות ומתקפלות לכדי מבנים תלת-מימדיים מובחנים – ולעיתים ייחודיים (איור 1).מבנים אלו הוא המהות המעניקה לחלבונים את התפקוד שלהם. חלקם הופכים לאבני בניין כימיים היכולים ליצור שרירים, קרנות או נוצות, בעוד שאחרים עשויים להפוך להורמונים או נוגדנים. רבים מהם הופכים לאנזימים, אשר מניעים את התגובות הכימיות של החיים בדיוק מדהים. החלבונים הנמצאים על גביי השטח החיצוני של התאים גם הם חשובים, ומתפקדים בתור ערוצי תקשורת בין התא לסביבה שלו.
כמעט בלתי אפשרי לציין את הפוטנציאל האצור באבני הבניין הכימיים של החיים, אותן עשרים חומצות אמינו. פרס הנובל בכימיה לשנת 2024 מתמקד בהבנה ובשליטה שלהן באופן חדש לחלוטין. מחצית מהפרס מוענקת לחוקר דמיס חסביס ולחוקר וג'ון ג'מפר, אשר נצלו בינה מלאכותית בהצלחה על מנת לפתור בעיה שכימאים רבים הסתבכו בה מזה למעלה מחמישים שנים: חיזוי המבנה התלת – מימדי של חלבונים מתוך רצף חומצות האמינו בלבד. פתרון זה אפשר להם לחזות את המבנה של כמעט כל 200 מיליון החלבונים הידועים לאנושות. המחצית השנייה של הפרס הוענקה לחוקר דיוויד בייקר אשר פיתח שיטות ממוחשבות על מנת להשיג מה שרבים חשבו שהיה בלתי אפשרי: יצירת חלבונים שלא היו קיימים בעבר ואשר, במקרים רבים, הם בעלי פונקציות חדשות לחלוטין.
התמונה הראשונית של חלבונים
כימאים יודעים מאז המאה התשע עשרה כי חלבונים חשובים לתהליכי החיים, אולם רק בשנות החמישים של המאה הקודמת הכלים הכימיים של החיים הפכו להיות מדויקים מספיק להתחיל לבחון חלבונים בפרטי פרטים גדולים יותר. החוקרים מאוניברסיטת קיימברידג' John Kendrew וכן Max Perutz הובילו לתגלית פורצת דרך כאשר, בשלהי העשור , הם השתמשו בהצלחה בשיטה של קריסטלוגרפית קרני-רנטגן בכדי להציג את המודל התלת-מימדי הראשון אי פעם של חלבונים. על הוקרתם בזכות תגלית זו, הם זכו בפרס הנובל בכימיה בשנת 1962.
לאחר מכן, החוקרים השתמשו בעיקר בשיטה זו של קריסטלוגרפית קרני-רנטגן – ולעיתים תוך מאמץ אדיר – על מנת לייצר באופן מוצלח תמונות של קרוב למאתיים אלפי חלבונם שונים. מי מהם היה הבסיס לפרס הנובל בכימיה לשנת 2024.
תעלומה: כיצד חלבון מוצא את המבנה הייחודי שלו?
כריסטיאן אנפינסן (Christian B. Anfinsen), מדען אמריקאי, הגיע לתגלית נוספת בימים הראשוניים. תוך שימוש במספר תכסיסים כימיים, הוא הצליח לגרום לחלבון לאבד את הקיפול שלו ולאחר מכן להתקפל מחדש בעצמו. התצפית המעניינת הייתה שהחלבון הגיע לאותו מבנה כל פעם מחדש. בשנת 1961, הוא הגיע למסקנה כי המבנה התלת-מימדי של החלבון נשלט לחלוטין על ידי הרצף של חומצות האמינו שבחלבון. מסקנתו זו זיכתה אותו לפרס הנובל בכימיה לשנת 1972. יחד עם זאת, ההיגיון של אנפינסן הכיל פרדוקס, אשר אמריקאי אחר, סיירוס לוונטל (Cyrus Levinthal) ציין בשנת 1969 שאפילו אם החלבון מכיל רק 100 חומצות אמינו, באופן תיאורטי ניתן לקבל 10 בחזקת 47 מבנים תלת-מימדיים שונים. אם השרשרת של חומצות האמינו תתקפל באופן אקראי, ייקח יותר משנות חייו של היקום למצוא את המבנה הנכון של החלבון. בתא עצמו, הקיפול הנכון הזה נמשך מילישנייה בלבד. אז כיצד השרשרת של חומצות האמינו מתקפלת?
התגלית של אנפינסן והפרדוקס של לוונטל רמזו על כך כי הקיפול הוא תהליך ידוע מראש. וגם – חשוב יותר – שכל המידע באשר לקיפול חייב להיות אצור בתוך רצף חומצות האמינו.
מתכוננים לאתגר הגדול של הביוכימיה
התובנות שלעיל הובילו למסקנה נחרצת נוספת – אם הכימאים יידעו מהו רצף חומצות האמינו, הם יוכלו לחזות את המבנה התל-מימדי של החלבון. היה זה רעיון מרתק. אם הם יצליחו בכך, הם כבר לא יצטרכו להשתמש בקריסטלוגרפית קרני רנטגן על מנת ליצור מבנים לכל החלבונים שעבורם קריסטלוגרפית קרני רנטגן כבר לא ישימה.
מסקנות הגיוניות אלו הטילו את הכפפה למה שיהפוך במהרה לאתגר הגדול ביותר של תחום הביוכימיה: בעיית החיזוי. על מנת לעודד פיתוח מהיר יותר בתחום, בשנת 1994 חוקרים החלו לפתח מיזם שנקרא בשם "הערכת החיזוי של מבנה חלבון" [Assessment of Protein Structure Prediction (CASP) ], שהתפתח לסוג של תחרות בין החוקרים.
בכל שנה מאז, חוקרים מכל רחבי העולם קיבלו גישה לרצפים של חומצות אמינו בחלבונים שהמבנה שלהם נקבע זה עתה. אולם, המבנים נותרו חסויים מפני החוקרים עצמם. האתגר היה לחזות את המבנה של החלבון על סמך רצפים ידועים של חומצות אמינו. המיזם משך חוקרים רבים, אולם פתרון בעיית החיזוי הוכחה כמאתגרת במיוחד. המתאם המתקבל בין החיזוי שקיבלו החוקרים לבין המבנים המעשיים נכנסו לתחרות עצמה, והמבנים המעשיים הוכחו כלא שווים במיוחד. פריצת הדרך בתחום זה התרחשה בשנת 2018, כאשר למשחק נכנס מאסטר במשחק השח, מומחה בנוירו-מדעים וחלוץ בתחום הבינה המלאכותית.
אשף במשחקי לוח מצטרף לאולימפיאדת החלבונים
הבה ניקח מבט מהיר ברקע של דמיס הסביס (מנכ"ל DeepMind, Demis Hassabis): הוא התחיל לשחק שח-מט בגיל 4 וזכה ברמת מאסטר כבר בגיל 13. בנעוריו המוקדמים הוא התחיל קריירה בתור מתכנת ומפתח משחקי מחשב מוצלח. הוא החל לבחון את התחום של בינה מלאכותית ולמד קורסים בתחומי הנוירו-מדעים, שם הוא היה אחראי למספר תגליות פורצות דרך. הוא השתמש בתוכן שהוא למד בתחומי הנוירו-מדעים לגבי המוח על מנת לפתח רשתות נוירונים (neural networks) טובות יותר עבור בינה מלאכותית (AI). בשנת 2010 הוא ייסד בשותפות את התאגיד "DeepMind", תאגיד המפתח מודולים מוצלחים במיוחד של בינה מלאכותית עבור משקי לוח פופולאריים. התאגיד נמכר לתאגיד גוגל בשנת 2014, ושנתיים מאוחר יותר התאגיד "DeepMind" הגיע לחדשות הכלל עולמיות כאשר החברה השיגה את מה שרבים אז האמינו שהוא בגדר "הגביע הקדוש" של הבינה המלאכותית": ניצחון מול השחקן האלוף של משחקי הלוח העתיקים בעולם: משחק ה-גו (Go, הערך בוויקיפדיה). אולם עבור הסביס, משחק הגו לא היה המטרה הסופית עבורו, אלא אמצעי לשם פיתוח מודלים טובים יותר של בינה מלאכותית. לאחר הניצחון שלו, הצוות שלו היה מוכן לתקוף בעיות בעלות חשיבות גדולה יותר עבור האנושות, וכך בשנת 2018 הוא נרשם לתחרות השלוש-עשרה של CASP [הערכת החיזוי של מבנה חלבון].
הניצחון המפתיע של מודל הבינה המלאכותית של דמיס הסביס
בשנים עברו, מבני החלבונים שהחוקרים חזו בעזרת CASP הצליחו להשיג דיוק של ארבעים אחוזי, במקרה הטוב ביותר. בעזרת המודל שלהם [AlphaFold] הצוות של הסביס הגיע לרמת דיוק של כמעט שישים אחוזים. הם זכו בתחרות, והניצחון שלהם הפתיע רבים בקהיליה המדעית – היה זה סוג של התקדמות בלתי צפויה, אולם הפתרון עדיין לא היה טוב מספיק. על מנת להוות פתרון מוצלח , החיזוי היה צריך להיות ברמת דיוק של תשעים אחוזים בהשוואה למבנה המטרה.
כיצד פועל המודל של AlphaFold2?
כחלק מההתפתחות של המודל AlphaFold2, המודל של הבינה המלאכותית "תורגל" על כל רצפי חומצות האמינו הידועות וקבע את המבנים של החלבונים המורכבים מהן.
1. הזנת נתונים וחיפושים בתוך מסד נתונים
רצף בלתי ידוע של חומצות אמינו מוזן לתוך המודל המחפש במסדי הנתונים הזמינים לו רצפים דומים של חומצות אמינו ומבני חלבונים.
2. ניתוח רצפים
מודל הבינה המלאכותית מתאים את כל אחד מרצפי חומצות האמינו הדומים – לעיתים ממקור של זנים שונים – ובוחן אילו חלקים מהם נשמרו במהלך האבולוציה. בעזרת ניתוח זה, המודל יוצר מפת מרחקים המעריכה כמה חומצות האמינו קרובות זו לזו במבנה. בשלב הבא, המודל בודק אילו חומצות אמינו יכולות להגיב אחת עם השנייה במבנה התלת-מימדי של החלבון. חומצות אמינו מגיבות באופן אבולוציוני אם אחת מהחומצות טעונה, והשנייה בעלת מטען הופכי, כך שהן נמשכות אחת לשנייה. אם החומצה השנייה מוחלפת על ידי חומצת אמינו הידרופובית (דוחת מים), גם החומצה השנייה הופכת להידרופובית.
3. ניתוח בינה מלאכותית
בעזרת תהליך אינטראקטיבי, המודל מכוונן את ניתוח הרצפים ואת מפת המרחקים. המודל עושה שימוש ברשתות עצביות הקרויות בשם "טרנספורטרים"(transformers), בעלות קיבולת עצומה לזהות יסודות חשובים שיש להתמקד עליהם. מידע אודות מבני חלבונים אחרים – אם נמצאו בשלב 1 -נבחן גם הוא. המודל מרכיב תצרף של כל חומצות האמינו יחדיו ובודק מסלולים אפשריים ליצירת מבנה חלבון היפותטי. זהו תהליך נוסף של שלב 3 מחדש. לאחר שלושה מחזורים, המודל מגיע למבנה מסוים. המודל בשלב הזה מחשב את ההסתברות שחלקים אחרים של מבנה זה מתאימים למציאות.
הסביס וצוות המחקר שלו המשיכו לפתח את המודל – אולם, למרות מאמציהם הרבים כל כך , האלגוריתם מעולם לא ממש היה מושלם. האמת הכואבת היתה שהם הגיעו לדרך ללא מוצא. צוות המחקר כבר היה מותש, אולם עובד חדש יחסית העלה רעיונות לגבי האפשרות לשפר את מודל הבינה המלאכותית. היה זה ג'ון ג׳אמפר (John Jumper)
ג'ון ג׳אמפר מתמודד עם האתגר הגדול ביותר של תחום הביוכימיה
העניין שגילה החוקר ביקום הייתה הסיבה שגרמה לו להתחיל ללמוד פיזיקה ומתמטיקה. יחד עם זאת, בשנת 2008, כאשר הוא החל לעבוד בחברה שעשתה שימוש במחשבי על בשביל לדמות חלבונים ואת הדינמיקה שלהם, הוא הבין כי ידע בפיזיקה יוכל לסייע בפתרון בעיות רפואיות. ג׳אמפר לקח איתו את העניין החדש הזה שרכש לעצמו כאשר, בשנת 2011, הוא התחיל את הדוקטורט שלו בפיזיקה תיאורטית. על מנת לחסוך בקיבולת מחשוב – משהו שהיה במחסור באוניברסיטה – הוא החל לפתח בעצמו שיטות פשוטות ומתוחכמות יותר לשם הדמיית דינמיקת חלבונים. עד מהרה, הוא החל להתמודד עם האתגר הגדול בתחום הביוכימיה. בשנת 2017 הוא השלים את לימודי הדוקטורט שלו, ושמע שמועות כי חברת Google DeepMind החלה, בסודיות גמורה, לפתח תחזיות של מבני חלבונים. הוא שלח לחברה בקשת עבודה בתחום זה. הניסיון שלו בהדמיות חלבונים סיפק לו יכולת לחשוב כיצד לשפר את מערכת ההדמיה AlphaFold, והוא קודם בדרגתו עד מהרה. ג'ון ג׳אמפר ודמיס חסביס הובילו במשותף את המחקר ששינה לחלוטין את מודל הבינה המלאכותית ושיפר אותו מאוד.
תוצאות מדהימות בעזרת מודל בינה מלאכותית משופר
הגרסה החדשה של המודל [AlphaFold2] שופרה בעזרת הידע הנרחב של ג׳אמפר בחלבונים. צוות המחקר החל גם להשתמש בחדשנות שבבסיס פריצת הדרך העצומה העדכנית בתחום הבינה המלאכותית: רשתות עצביות שנקראו בשם טרנספורמרים [transformers]. אלו יכולים ליצור תבניות בכמויות עצומות של מידע באופן גמיש יותר מאשר בעבר, ולקבוע ביעילות מהי מטרת ההתמקדות הנדרשת לשם השגת יעד מוגדר.
צוות המחקר אימן את המודל AlphaFold2 בעזרת מידע רב הנמצא במאגרי המידע של כל מבני החלבון הידועים ורצפי חומצות אמינו (איור 2) והמבנה החדש של מודל הבינה המלאכותית החל לספק תוצאות טובות בזמן לקראת תחרות ה- CASP הארבע עשר במספר.
בשנת 2020, כאשר מארגני התחרות העריכו את התוצאות, הם הבינו כי האתגר שהציב תחום הביוכימיה במשך חמישים השנים האחרונות נפתר. בכל המקרים, המודל AlphaFold2 נתן תוצאות כמעט כמו המעשיות שהתקבלו בעזרת קריסטלוגרפיה – תוצאה מדהימה.
ספר לימוד אודות התא גרם לדייוויד בייקר לשנות כיוון
כאשר דייוויד בייקר (באנגלית: David Baker, נולד ב-6 באוקטובר 1962) התחיל ללמוד באוניברסיטת הרווארד הוא בחר ללמוד פילוסופיה ומדעי החברה. אולם, במהלך קורס על ביולוגיה אבולוציונית הוא נתקל במהדורה הראשונה סל ספר הלימוד שנחשה כיום כקלאסיקה ביולוגיה מולקולארית של התא. ספר זה גרם לו לשנות כיוון בחייו. הוא התחיל ללמוד ביולוגיה של התא ולבסוף הוא היה מרותק מהתחום של מבני חלבונים. כאשר בשנת 1993 הוא התחיל לשמש כראש צוות באוניברסיטת וושינגטון הוא ניצב בפני האתגר הגדול ביותר של הביוכימיה. תוך שימוש בניסויים מתוחכמים, הוא החל לבחון כיצד חלבונים מתקפלים. מחקרו זה סיפק לו תובנות שאותן הוא ניצל לאחר מכן כאשר בשנות התשעים הוא התחיל לפתח תוכנת מחשב שתוכל לחזות מבני חלבונים – שמה היה "רוזטה" (Rosetta).
דייוויד בייקר עשה את הופעת הבכורה שלו בתחרות CASP בשנת 1998 בעזרת התוכנה שלו ובהשוואה למתחרים אחרים הוא הצליח מאוד. הצלחה זו הובילה אותו לרעיון חדש – שצוות המחקר שלו יוכל לנצל על מנת להשתמש בתוכנה בהליך הפוך. במקום להכניס רצפי חומצות אמינו לתוכנת הרוזטה ולקבל כפלט את מבני החלבונים, הם יכולים להכניס את מבנה החלבון הנדרש ולקבל הצעות אודות רצף חומצות האמינו שלו, תוצאה שתאפשר לחוקרים ליצור חלבונים חדשים לגמרי.
בייקר הופך לבנאי של חלבונים
התחום של תכנון ועיצוב חלבונים – כאשר חוקרים יכולים ליצור חלבונים בהזמנה אישית בעלי פונקציות חדשות – החל לצבור תאוצה בשלהי שנות התשעים. במקרים רבים, חוקרים שינו חלבונים קיימים, כך שיוכלו לבצע פעילויות חדשות כמו פרוק חומרים מסוכנים או שימוש חדש בהם כאמצעים בתעשיית ייצור הכימיקלים.
אולם, המגוון של חלבונים טבעיים הוא מוגבל. על מנת לשפר את הסיכוי לייצר חלבונים בעלי תפקודים חדשים לחלוטין, קבוצת המחקר של דייוויד בייקר רצתה ליצור אותם מאפס. כמו שאמר דייוויד בייקר: "אם אתה רוצה לבנות מטוס, אינך מתחיל על ידי שינוי ציפור; במקום זאת, יש להבין תחילה את העיקרון הראשון של אווירודינמיקה ולבנות מכונות מעופפות על בסיס עקרונות אלו."
חלבון ייחודי רואה אור
התחום שבו יוצרים חלבונים חדשים לחלוטין נקרא "תכנון מחדש" [de novo design]. קבוצת המחקר תכננה חלבון עם מבנה חדש לחלוטין, ואז נתנה לרוזטה לבחור את רצף חומצות האמינו הנדרש ליצירת החלבון. לשם כך, רוזטה חיפשה בתוך כל מסדי הנתונים הידועים של מבני חלבונים, ואז חיפשו מקטעים קצרים של חלבונים בעלי דימיון מבני למבנה הנדרש. תוך שימוש בידע אודות מפת האנרגיה של החלבונים, רוזטה בשלב הבא מבצעת אופטימיזציה של המקטעים הקצרים הללו ומציעה רצפי חומצות אמינו אפשריות.
כדי לבחון כמה מוצלחת הייתה התוכנה [רוזטה], קבוצת המחקר של בייקר הכניסה את הגן ליצירת רצף חומצות אמינו מוצע לחיידק שהפיק בתוכו את החלבון הרצוי. בשלב הבא הם אפיינו את מבנה החלבון בעזרת קריסטלוגרפית קרני-רנטגן.
מסתבר כי הרוזטה באמת יכולה לבנות חלבונים. החלבון שהחוקרים פיתחו, Top7 היה בעל כמעט אותו מבנה שהם תכננו.
יצירות מרהיבות מהמעבדה של בייקר
החלבון Top7 היה הניסיון המוצלח הראשון עבור חוקרים העובדים בתחום של עיצוב חלבונים. אלו שחקרו לפני זאת את החלבונים מחדש יכלו רק לחקות מבנים קיימים. המבנה הייחודי של החלבון Top7 לא היה קיים בטבע. בנוסף, עם רצף של 93 חומצות האמינו שלו, החלבון היה גדול מכל חלבון אחר שנוצר בעבר בשיטת de novo.
בייקר פרסם את התגלית שלו בשנת 2003. היה זה השלב הראשון של מה שרק ניתן לתיאור כהתפתחות יוצאת מהכלל. חלק מהחלבונים החדשים הללו של בייקר מתוארים באיור 4. בנוסף, הוא פרסם את קוד התוכנה של רוזטה וכך קהיליית המחקר הכלל עולמית המשיכה לפתח את התוכנה, ולמצוא יישומים חדשים עבורה. מה כעת?
פעולה שנמשכה שנים נמשכת עכשיו דקות אחדות בלבד
כאשר דמיס חסביס וג'ון ג'מפר אישרו כי המודל AlphaFold2 אכן עובד כראוי, הם החלו לחשב את המבנים את כל החלבונים האנושיים. הם הצליחו לחזות את המבנים של למעשה כל 200 מיליוני החלבונים שהחוקרים מצאו עד כה תוך מיפוי האורגניזמים שבכדור הארץ.
גם המוצר Google DeepMind אפשר גישה חינמית למודל AlphaFold2. המודלים של בינה מלאכותית הפכו למכרה זהב עבור החוקרים בתחום. עד התאריך של אוקטובר 2024 המודל AlphaFold2 שימש יותר משני מיליוני אנשים ממאה תשעים מדינות שונות. בעבר, לרוב זה נמשך שנים לקבל מבנה חלבון, אם בכלל. כיום זה מתבצע תוך דקות אחדות. מודל הבינה המלאכותית אינו מושלם, אולם הוא מעריך את הנכונות של המבנה שהוא יצר, כך שחוקרים יודעים כמה אמין החיזוי. איור 5 מראה דוגמאות אחדות מתוך דוגמאות רבות המראות את החלבונים המתקבלים בעזרת AlphaFold2.
הרבגוניות המדהימה של חלבונים בתור כלים כימיים מבוטאת ברבגוניות הגדולה של החיים עצמם. היום אנו יכולים לראות בקלות את המבנה של מכונות מולקולאריות זעירות אלו באופן מדהים. אפשרות זו מאפשרת לחוקרים להבין טוב יותר כיצד פועלים החיים, לרבות כיצד מתפתחות מחלות שונות, כיצד מתפתחת עמידות לתרופות אנטיביוטיות או מדוע חיידקים מסוימים יכולים לפרק פלסטיק.
עוד בנושא באתר הידען:
תגובה אחת
נדרשת הגהה קלה