מכיוון שהגנים נמצאים לאורך הד.נ.א, אזי האופן המדורג בו הד.נ.א מסודר בתוך הגרעין מפריד את הגנים לפי תכולת אבני הבניין שלהם וכך למעשה הד.נ.א נארז בתוך הגרעין הזעיר
שנים רבות שעולם המדע מנסה ללא הצלחה לפצח את החידה: כיצד גוף האדם מצליח לארוז 2 מטר של DNA בתוך גרעין זעיר שכל גודלו כמה אלפיות המ”מ. כעת דרך של חוקרים מאוניברסיטת תל אביב עשוי לקדם את המדע בצורה משמעותית לקראת פתרון התעלומה.
מממצאי המחקר שפורסם בכתב העת Molecular Cell עולה כי אבני בניין (בסיסים/נוקלאוטידים) מסוגים שונים בשרשרת ה-ד.נ.א מסתדרים באופן מדורג בתוך הגרעין – מהפריפריה אל המרכז ובכך אזורים בעלי ריכוז גבוה של אבני בניין מסוג אחד נמצאים בפריפריה של הגרעין וככול שמתקדמים למרכז הגרעין תכולת אבני הבניין משתנה באופן הדרגתי לאבני בניין אחרים. מכיוון שהגנים נמצאים לאורך הד.נ.א, אזי האופן המדורג בו הד.נ.א מסודר בתוך הגרעין מפריד את הגנים לפי תכולת אבני הבניין שלהם וכך למעשה הד.נ.א נארז בתוך הגרעין הזעיר.
התגלית החשובה התבצעה על ידי הדוקטורנטים לונה תמר ואופיר המאירי מהמעבדה של פרופ’ גיל אסט מהחוג לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה בפקולטה לרפואה ע”ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב. המחקר נערך בשיתוף עם פרופ’ רודד שרן מבית הספר למדעי המחשב באוניברסיטת תל אביב וכן חוקרים מאוניברסיטת בר אילן, מפורטוגל, מספרד, ומארה”ב. המאמר נבחר לשער של גיליון מרץ 2022 של כתב העת היוקרתי Molecular Cell.
הסידור המרחבי משפיע על ביטוי הגנים
פרופ’ אסט: “בגופו של כל אחד מאתנו יש טריליוני תאים, ולכל תא יש גרעין שבתוכו ארוז הקוד הגנטי שלנו, רצף של מולקולות ד.נ.א שקיבלנו מהורינו –שאורכו כ-2 מטרים. ה-ד.נ.א מורכב מזיווגים של אבני בניין (בסיסים/נוקליאוטידים) המסומנות באותיות: G עם C ו-A עם T. בכל אזור של הד.נ.א יש חלוקה שונה של צמדי האותיות האלה. הממצאים שלנו מראים שבחלק החיצוני של הגרעין מסתדרים רצפי ד.נ.א אשר עשירים בצמדי הנוקליאוטידים A ו-T וככל שמתקדמים למרכז הגרעין יש החלפה הדרגתית כך שבמרכז הגרעין שולטים רצפי ד.נ.א בהם יש עושר של צמדי G ו-C. הראינו שארגון זה קיים כמעט בכל התאים בגופנו. כמו כן הראנו שמיקומו של כל גן בגרעין משפיע על האופן שבו הגן מתבטא וכתוצאה מכך על עיבוד ה- ר.נ.א השליח (mRNA ) שנוצר מאותו גן. הבנת האופן בו מסתדר החומר הגנטי בגרעין מאפשר לנו להעריך כי רצף מולקולות ה-ד.נ.א מתארגן בתוך הגרעין כך שגנים שהתוצרים שלהם מעובדים על ידי מנגנון אחד יהיו במקום שונה בגרעין מגנים אחרים בעלי מנגנון אחר. אנו סבורים שהבנה זו תתרום תרומה משמעותית לפיתוח טיפולים גנטיים למחלות תורשתיות ולסרטן.”
פרופ’ אסט מסביר שלאורך ה-ד.נ.א פזורים אזורי הפעלה – הלא הם הגנים. שעתוק ה-ד.נ.א למולקולות ר.נ.א שליח המתורגמים לחלבונים המבצעים פעולות שונות בגופנו (כך לדוגמה, החיסון שהוזרק לרובנו נגד וירוס הקורונה מורכב ממולקולות ר.נ.א שליח של הנגיף שמתורגם בגופנו לחלבון הספייק הידוע, זה גרם למערכת החיסון לזהות אותו ולהילחם בו במקרה של הדבקה). המבנה של מולקולת ר.נ.א שליח דומה לרכבת, כאשר כל ‘קרון’, המכונה אקסון, נושא בתוכו מידע גנטי שונה, ובין ‘הקרונות’ מחברים כבלים באורך משתנה. ה-ר.נ.א שליח מופעל באמצעות תהליך המכונה שחבור ((splicing, שבו ‘הקרונות’ נצמדים זה לזה, ואז נגזר הכבל המחבר ביניהם.
התגלית פותחת פתח לשיטות חדשניות של טיפולים גנטיים מולקולריים
במסגרת המחקר, ששילב בין שיטות חישוביות של ביו-אינפורמטיקה לבין ניסויים ביולוגיים ‘רטובים’, זוהה הבדל משמעותי, בריכוז אבני הבניין, בין גנים הממוקמים במרכז הגרעין לבין גנים שנמצאים בפריפריה. עוד נמצא כי שוני זה גורם גם לשוני באופי המוטציות שמובילות למחלות גנטיות וסרטן ובאופן בו הן משפיעות על מולקולות ה-ר.נ.א שליח: במוטציות שנוצרות בגנים שבפריפריה תהליך השחבור מדלג על ‘קרון’, ומחבר בין זה שלפניו לזה שאחריו, ולעומת זאת מוטציות בגנים שבמרכז הגרעין גורמות לכך שאחד הכבלים המחברים את ‘הקרונות’ אינו נגזר. בשני המקרים, ה-ר.נ.א שליח מתורגם לחלבון משובש לחלוטין שאינו מבצע את תפקידו כראוי, ולכן מעורב ביצירת מחלה.
בנוסף סבורים החוקרים שהתגלית עשויה לקדם משמעותית שיטות חדשניות של טיפולים גנטיים-מולקולריים לסרטן ולמחלות גנטיות. התגלית עשויה לייעל ולהאיץ פיתוח של תרופות בטכנולוגיה הקרויה “תרפייה בעזרת מולקולת אנטי-סנס” ((antisense therapy שנועדה לתקן מוטציות על ידי חסימת אזורים משובשים בחומר הגנטי בפרט ב-ר.נ.א השליח (mRNA). שיטה זו כבר קצרה הצלחות חשובות, לדוגמה בטיפול במחלה הגנטית SMA שגורמת לניוון שרירים עד כדי שיתוק. כיום תהליך הפיתוח עבור כל מחלה בנפרד הוא ארוך ומורכב, והתגלית החדשה עשויה להאיץ אותו משמעותית.
פרופ’ אסט: “הממצאים שלנו תורמים תרומה חשובה להבנת האופן בו ה-ד.נ.א נארז בגרעין התא, כאשר אזורים עשירים באבני בניין A ו-T ממוקמים בפריפריה, ואילו אלה העשירים ב-C ו-G נמצאים במרכז. אנו סבורים שההפרדה ההדרגתית בין שני סוגי הרצפים בתוך הגרעין נגרמת על ידי תופעות של משיכה ודחייה בין מטענים חשמליים בתוכם, ובמחקרי המשך נעסוק בסוגיה זו.
בנוסף תורמת התגלית שלנו גם לפיתוח עתידי של טיפולים גנטיים חדשניים לסרטן ולמחלות גנטיות. מדובר בשיטה בעלת פוטנציאל עצום, שכבר קצרה הצלחות מעודדות – לדוגמה בטיפול במחלה הגנטית SMA שגורמת לניוון שרירים עד כדי שיתוק. במסגרת השיטה מייצרים מעין ‘פלסטר’ שחודר לגרעין התא ומתמקם במדויק באתר המשובש ב- .ר.נ.א שליח וכך הוא חוסם את הפעילות המשובשת של הגן, ולמעשה מתקן את המוטציה. עד היום פותחו תרופות מסוג זה בהליך ממושך של ‘ניסוי וטעיה’ עד שנמצא המקום הנכון ב-ר.נ.א שליח להניח את ‘הפלסטר’. הממצאים שלנו מכוונים את מפתחי התרופות להניח כל ‘פלסטר’ באופן יעיל ומדויק הרבה יותר: במרכז הגרעין נדרשת חסימה של “קרונות”, ואילו בפריפריה דרושים ‘פלסטרים’ שחוסמים את “הכבלים” דווקא. כעת אנחנו ממשיכים לפתח כלים שיאפשרו פיתוח מהיר של ‘הפלסטר’ הנכון עבור כל מחלה.”
עוד בנושא באתר הידען:
2 תגובות
הוא צודק. הטבע עשה ועושה את הכל. הטבע זה אלוקים. או במילים אחרות – הקדוש ברוך הוא. והוא עשה ועושה ויעשה ומקיים את כל העולם כולל הגלקסיות (!!!) בכל רגע.
אני מוחה נגד ההאדרה של האדם.
זה לא גוף האדם אלא זה הטבע שאורז 2 מטר של DNA בגרעין התא שגדלו כמה אלפיות המ”מ, ואותו DNA נמצא בכל יצור חי מחיידק ועד לוויתן.