היהפוך תא עורו?

על מחסום טבעי המפריע לתכנות מחדש של תאי לבלב

עם מאות מיליוני חולים ברחבי העולם וללא אפשרות ריפוי, אין פלא שמחלת הסוכרת עומדת במוקד תשומת הלב של מעבדות מחקר רבות. אחד הכיוונים המבטיחים לטיפול עתידי בסוכרת הוא תכנות מחדש של תאים בלבלב כך שיחליפו את התאים מייצרי האינסולין שפעילותם השתבשה. תכנות מחדש של תאים נעשה כבר כיום בתנאי מעבדה, אך בהצלחה חלקית בלבד. מדעני מכון ויצמן למדע חשפו באחרונה מחסום טבעי המפריע לתכנות מחדש של תאי הלבלב; תגלית זו עשויה לסלול את הדרך לטיפול עתידי בסוכרת.

לסוכרת יש שני מופעים מרכזיים:סוכרת מסוג 1 (“סוכרת נעורים”), המאובחנת על-פי רוב כבר בגיל צעיר ונובעת ממתקפה של המערכת החיסונית על יצרני האינסולין בלבלב (תאי בטא), וסוכרת מסוג 2, שבה תאי הבטא כורעים בהדרגה תחת עומס-יתר של ביקוש לאינסולין. קיימים כיום טיפולים שונים, כולל זריקות אינסולין, נגד תסמיני המחלה, אך במקרים רבים הסוכרת ממשיכה להחמיר, ועלולה לגרום סיבוכים קשים. בשנים האחרונות, במסגרת טיפול ניסיוני, מושתלים תאי בטא מתורמים בחולי סוכרת מסוג 1, אך טיפול זה אינו מיטבי: הן בשל המחסור הקיים בתאים להשתלה, והן לאור העובדה שכמו בכל השתלת איברים, על המטופל ליטול תרופות המדכאות את המערכת החיסונית כדי למנוע את דחיית השתל.

כיוון מחקרי אחר שמעורר תקווה חדשה הוא, כאמור, תכנות מחדש של תאים בלבלב. בשנים האחרונות גילו מדענים כי תאים בוגרים בגופנו אינם כה “מקובעים” בצורתם הסופית כפי שחשבו בעבר. קבוצות מחקר רבות ברחבי העולם עוסקות כיום בהחזרת תאים בוגרים למצב של תאי גזע, בעוד קבוצות מחקר אחרות, ובהן קבוצת המחקר של פרופ’ מייקל ווקר מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון, מתמקדות באפשרות לתכנת מחדש תאים למטרות שונות. באחרונה ניסו בקבוצתו של פרופ’ ווקר לתכנת מחדש את “קווי הייצור” של תאי הלבלב המפיקים אנזימי עיכול כך שיחליפו את תאי הבטא בלבלב שפעילותם נפגעת בסוכרת; תאים אלה הם מועמדים טובים לתכנות מחדש, שכן הן מיקומם והן מקור התפתחותם דומים לאלו של תאי בטא, ולכאורה די ב”הדלקה” או ב”כיבוי” של קומץ גנים על מנת לבצע את שינוי הייעוד.

החוקרים, בהובלת החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד”ר עופר אלחנני, גידלו תאי לבלב במעבדה והכניסו לתוכם גורמי שעתוק – מולקולות שמפעילות או מכבות קבוצות של גנים – הקשורים ביכולות ייצור האינסולין של תאי בטא. כדי לזהות אילו תאים החלו להשתנות ולהפוך לתאי בטא, הם הוסיפו תגית פלואורסצנטית הזוהרת רק בתאים המייצרים אינסולין.

כאשר חלק מהתאים זהרו, הפרידו אותם החוקרים משאר התאים בעזרת ציטומטריית זרימה, וכך יצרו שתי קבוצות תאים: כאלה ש”הפכו את עורם” ותוכנתו מחדש, וכאלה שנותרו בשלהם. השוואה בין שתי הקבוצות העלתה שהשוני בין התאים טמון בנוכחותו של גורם שעתוק נוסף המכונה REST. גורם שעתוק זה מתבטא בתאי לבלב שמפרישים אנזימי עיכול – אך לא בתאי בטא. כאשר המדענים חסמו את פעילותו של גורם שעתוק זה, תהליך התכנות מחדש היה יעיל בהרבה. 

מימין: ד”ר דינה לשקוביץ, איתי וקנין, ד”ר עופר אלחנני, פרופ’ מייקל ווקר וד”ר תומר מאיר סלמה. מסירים מחסומים

בהמשך, גילו החוקרים כיצד מונע REST מגנים מרכזיים בתאי בטא להתבטא בתאי הלבלב האחרים: הוא נקשר לגנים חיוניים מסוימים בקרבת אתרי הקשירה של גורמי השעתוק שבהם השתמשו המדענים, ובכך חוסם את פעילותם ומשתיק את הגנים. “על מנת לתכנת מחדש תאים ביעילות, יש להבין תחילה את התהליך על פרטיו המולקולריים ואת המחסומים הטבעיים שמונעים את התרחשותו בתאים רגילים”, אומר פרופ’ ווקר. “זיהוי REST כמחסום כזה מספק לנו כלים חדשים  ליצירת תאים המייצרים אינסולין”. מוסיף ד”ר אלחנני: “אף כי צפויים מכשולים רבים בהעברת ידע בסיסי זה לשירות הרפואה, גילוי הסיבה לכך שדבר מה אינו עובד כמצופה הוא הצעד הראשון בדרך לתיקונו.”

במחקר זה השתתפו גם ד”ר יונתן סובל, ליטל פובודובסקי ואיתי וקנין מהמחלקה למדעים ביומולקולריים, ד”ר תומר מאיר סלמה וד”ר דינה לשקוביץ מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים – וד”ר דרור קולודקין-גל מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה.

מספרי מדע

98% מהתאים המפרישים בלבלב מייצרים אנזימי עיכול, 2% בלבד מייצרים אינסולין.