לראשונה: נחשף מנגנון שפוגע בתאי העצב במחלת ניוון השרירים הסופנית (ALS) * CRMP4 משמשת כ״שליח מוות״ אשר נע לאורך שלוחת העצב והורגת תאי עצב מוטורים במחלת ה-ALS * הציל תאי עצב מוטורים במודלים של עכברים ומודלים הומניים של המחלה
למה תאי עצב מתים? שאלה זו משמעותית ביותר כאשר תאי העצב מתים וגורמים למחלות ניוון עצביות, כמו במחלת ה- ALS שהיא מחלת ניוון שרירים סופנית הנובעת ממוות והרס של תאי עצב מוטורים במוח ובעמוד השדרה. החולים מאבדים את יכולת הנעת שרירי הגפיים העליונות והתחתונות, מפתחים בעיות בבליעה ולבסוף יכולת כיווץ שרירי הסרעפת נפגעת, החולים אינם מצליחים לנשום בכוחות עצמם ומתים תוך שלוש עד חמש שנים בממוצע. למרות שבשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בהבנת המחלה, עדיין הגורם העיקרי למחלה אינו ידוע וכיום אין טיפול יעיל בחולים. קרי, יש צורך דחוף לפיתוח תרופה. בכדי שטיפול כזה יפותח, תחילה יש להבין יותר לעומק מנגנונים בסיסיים שתורמים למוות והרס תאי העצב המוטורים במחלה.
תאי העצב שיושבים בעמוד השדרה ונפגעים במחלה, שולחים אקסונים ארוכים שמעצבבים את שרירי השלד. שלוחות – אקסונים ארוכים אלה – יכולים להגיע ליותר ממטר אחד בבני אדם בוגרים. בריאות תאי העצב תלויה בתקשורת והובלת אותות דו-כיוונית יעילה וטובה בין גוף העצב המוטורי שיושב בעמוד השדרה לקצה האקסון שמעצבב את השריר ונמצא במרחק רב מימנו. מערכת ההסעה התאית שמובילה אותות ביוכימיים לאורך האקסון כוללת כחלק משלד התא, מסילה של פילמנטים חלבוניים עליהם נוסעים שני סוגי קטרים ביולוגים: קינזין שנע מגוף התא לקצה האקסון, ודיינין שנע בכיוון ההפוך, מקצה האקסון לגוף התא בעמוד השדרה. מוטציות ובעיות במערכת הובלה זו, יוצרים בעיות בבריאות העצב שעלולים לגרום למחלות ניוון עצביות שונות כולל מחלת ה-ALS.
תהליך איתות לאורך האקסון
חוקרים מאוניברסיטת תל-אביב יחד עם עמיתיהם הצליחו לזהות לראשונה תהליך איתות חדשני שנע לאורך האקסון וגורם למוות גופי תאי העצב בעמוד השדרה. מנגנון מולקולרי זה של ״שליח מוות״ נוצר בחיבור חלבון CRMP4 שנמצא מוטנטי בחולי ALS , ותחת תנאי עקה מתחבר לקטר הביולוגי דיינין בקצה האקסון. בפירוק ומניעת חיבור CRMP4 לדיינין באמצעים גנטיים או פרמקולוגים הצליחו החוקרים להגן על תא העצב החולה ממוות במודלים של ALS. מחקר זה בראש ובראשונה מספק מידע חדשני אודות מנגנון המוות של תאי העצב במוטורים במחלת ה – ALS.
רועי מימון וליאור אנקול סטודנטים במעבדה של פרופ׳ ערן פרלסון מהפקולטה לרפואה ע”ש סאקלר ובית-ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל-אביב הובילו את הפרויקט יחד עם טל גרדוס פרי, טופז אלטמן, ואריאל יונסקו בשיתוף פעולה עם חוקרים מובילים בארץ ובחו׳׳ל: פרופ׳ מרטין באלסטיק מהאקדמיה למדעים בצ’כיה, פרופ׳ סמי ברמדה מאוניברסיטת מישיגן , דר׳ אמיר דורי מתל השומר ופרופ׳ ירדן אופטובסקי מבר-אילן. המאמר התפרסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי של ארגון הביולוגיה המולקולרית האירופית EMBO J.
החוקרים השתמשו במערכת שבב ביולוגית מיוחדת שפיתחו המאפשרת לדמות את מערכת עצב-שריר שנהרסת במחלה. במערכת ייחודית זו, החוקרים גידלו ומיינו תאי גזע של החולים לתאי עצב ושריר. בעזרת מיקרוסקופיה מתקדמת – שיטות ביוכימיות ומולקולריות – למדו החוקרים את תהליך מוות תאי העצב של חולים לעומת בריאים. תוצאותיהם אוששו גם על רקמות חולים ועל עכברי מודל למחלה.
חסימת אתר הקישור הספציפי
“גילינו תחילה כי ביטוי חלבון CRMP4 שונה בין תאי עצב חולים ובריאים. בעוד שהביטוי של חלבון זה גבוה בגוף התא בעמוד השדרה, הרמות שלו נמוכות בקצה האקסון. בהמשך מצאנו כי השינוי במיקום החלבון נגרם באמצעות חיבור לדיניין שגורם להיווצרות ״שליח מוות״ והורג תאי עצב בעמוד השדרה” – מסביר פרופ’ פרלסון. המדענים אף מיפו ומצאו את אתר הקישור הספציפי של CRMP4 לדיניין. במניעת חיבור ״שליח המוות״ לדיניין, על-ידי שינויים גנטיים ברצף הקישור או חסימת אתר הקישור בעזרת פפטידיים, הצליחו החוקרים לגרום לעליה משמעותית בשרידות תאי העצב המוטורים במודלים עכברים והומניים של המחלה.
אמנם פיתוח תרופה על בסיס ידע זה עדיין רחוק, אך הבנת המנגנון מהווה התקדמות משמעותית וסימן מעודד להבנה למה תאי העצב מוטורים מתים במחלת ה-ALS. בעתיד מחקר זה יכול להוות בסיס למציאת תרופה פוטנציאלית לחולי ALS המבוססת על גילוי זה.
“מחקר זה שופך אור על גילוי מנגנון איתות חדשני ארוך טווח של ״שליח מוות״ שנוסע לאורך האקסון לעמוד השדרה ומוביל לאובדן של תאי עצב מוטוריים במחלת ה- ALS. תגלית זו מהווה מטרה חדשה לפיתוח טיפול עתידי ל-ALS ועשויה לפתוח ערוצים חדשים במחקר על תקשורת ארוכת טווח בין חלקי העצב השונים בבריאות וחולי” – מסכם פרופסור פרלסון.
עוד בנושא באתר הידען:
