נראה כי קצב הפיתוח של מולקולות קטנות בתור תרופות לקורונה מפגר אחרי קצב הפיתוח של טיפולים בעזרת חיסונים ונוגדנים. דעה מאת כימאי תרופות בשם דרק לווה
[תרגום מאת ד”ר משה נחמני]
לראות את המגיפה מדלגת ממדינה אחת למדינה אחרת מתסכל עבור כימאים המפתחים תרופות. הנה לה מחלה הזועקת להתערבות רפואית, והנה אנחנו כימאי התרופות, אותם אנשים האחראים לגילוי של תרופות חדשות המבוססות על מולקולות קטנות. אז למה לא מצאנו כבר טיפול למגפת הקורונה? כך שואל DEREK LOWE, כימאי תרופות באתר ששמו “עולם הכימיה”
“האמת, שיש מספר תרופות כאלו בניסויים קליניים, למרות שאף אחד לא יודע כרגע מה תהיה היעילות שלהן, או אם הן בכלל תגענה לשוק בזמן על מנת לעשות שינוי במגמות. החומרים הנמצאים בפיתוח מסווגים לשתי קבוצות: מעכבים של פולימראז רנ”א נגיפי וכן מעכבים של הפרוטאז העיקרי של הנגיף. המדענים יודעים כיצד להכין מעכבים כאלו, אז מה הבעיה? ובכן, הבעיה היא בכך שכל מיזם כזה מהווה תצרף חדש לחלוטין בפני עצמו. כל האנזימים הללו (פרוטאז, פולימראז) שונים מספיק אחד מהשני מכדי שמעכב יעיל מעשית יפותח בהתאמה אישית. והתאמה אישית זו לא מחייבת רק פיתוח תרופה שתהיה יעילה במיוחד כנגד היעד הנדרש, אלא עלינו גם להבטיח שלא תהיה יעילה באופן דומה כנגד אנזימים אנושיים רבים מספור שאותם אנו לא מעוניינים להשבית באותו הזמן.”
איך לפגוע בנגיף ולא בחלבונים אנושיים?
“מעכבי פולימראז, למשל, הם תמיד תולדות של נוקליאוזיד (מוויקיפדיה). התרופה רמדסיביר (Remdesivir) היא דוגמה למעכב כזה ובאחד במאי 2020 הפכה לתרופה הראשונה שאישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בקורונה. חברת מרק (Merck) הודיעה שתבקש ממנהל המזון והתרופות האמריקני אישור חירום לשימוש בתרופה האנטי נגיפית שלה מולנופירביר (molnupiravir), נגד נגיף הקורונה. שני חומרים אלו נכנסים לתוך המנגנון של האנזים כאילו היו החלק הנכון עבור הייצור של רצף הרנ”א של הנגיף, אולם, שילובם גורם לאנזים להשתבש כך ששגיאות מתחילות להצטבר בתוכו ובסופו של דבר הוא מתפרק.
זהו סימן מחמם לב כאשר נגיף פתוגני מטופל בצורה כזו, אולם התכסיס הוא למצוא תולדה של חומר כזה שתהיה יעילה כנגד האנזים הנגיפי, בעודה לא יעילה במיוחד כנגד אנזימים אנושיים אחרים המשתמשים גם הם בנוקליאוזידים. בשורה התחתונה, קיימים כיום שלושה מועמדים בלבד בפיתוח כנגד האנזימים פולימראז ופרוטאז של נגיף הקורונה, אולם סביר להניח כי נצטרך הרבה יותר ניסיונות עד לפיתוח מוצלח של טיפולים יעילים באמת.|
באשר למעכבים של פרוטאז נגיפי, הם הרבה יותר מגוונים מבחינה כימית. הפרוטאז העיקרי של הנגיף(Mpro) הוא האנזים הראשון שמצליח לפעול גם לאחר שנגיף הקורונה הדביק תא; אולם, קיימים בתאים האנושיים פרוטאזות רבות, כך שהבררנות היא לרוב החלק המאתגר בתחום. לחברת פייזר יש מעכב אחד כזה בניסויים קליניים (PF-07321332) והתקדמות הפיתוח שלו נצפית בעניין רב. ייתכן שהטיפול היעיל יהיה כרוך בשילוב של שתי תרופות כאלו או יותר – שתי המחלות הנגיפיות היחידות שאנחנו יכולים לטפל בהן באמת הן צהבת סי (Hepatitis C) ואיידס (HIV), ובשני המקרים נדרש שילוב בו-זמנית של תרופות שונות הפועלות במנגנונים שונים. נגיפים משתכפלים כה מהר כך שהם יכולים להתחמק מטיפולים בתרופה יחידה. סביר להניח כי נגיף הקורונה לא יהיה שונה.
מי מהתרכובות הללו, או שתיהן, עלולות להיכשל אם הן תתגלינה כלא יעילות מספיק או ככאלו הגורמות לתופעות לוואי רבות. יש לזכור כי רוב החומרים המועמדים לתפקד כתרופות נכשלים בשלבי הפיתוח הארוכים.
עוד בנושא באתר הידען:
