פרס נובל לכימיה 2015 ניתן על גילוי מנגנונים לתיקון דנ”א המספקים את היציבות הכימית עבור החיים * חלק ראשון בסדרה המפרטת את הרקע למחקרים של שלושת הזוכים
מתא אחד למשנהו, מדור אחד לזה הבא בתור. המידע הגנטי השולט במהותם של בני האדם עובר דרך הגוף שלנו מזה מאות אלפי שנים. מידע זה חשוף באופן קבוע להתקפות מהסביבה, ועדיין, באופן מפתיע, הוא נותר יציב. תומאס לינדהל משוודיה, פול מודריץ מארה”ב ועזיז סאנג’ר מטורקיה זוכים בפרס הנובל לכימיה לשנת 2015 על הישגיהם במיפוי, ברמה המולקולארית, של המנגנונים באמצעותם תאים מתקנים דנ”א פגום ומגוננים בכך על המידע הגנטי האצור בתוכו.
המהות של האדם נוצרת כאשר 23 כרומוזומים מתא הזרע מתמזגים עם 23 כרומוזומים מתא הביצית. יחדיו, הם יוצרים את הגרסה המקורית של הגנום שלך, שהוא החומר הגנטי שלך. כל המידע הגנטי הנדרש ליצירת האדם מתהווה באופן זה. אם היו מוציאים את מולקולות הדנ”א מתא ממוזג זה ופורסים אותן בשורה, האורך שלהם היה מגיע לשני מטרים.
כאשר הביצית המופרית מתחלקת לשניים בשלב הבא, מולקולות הדנ”א משוכפלות ותא הבת מכיל גם הוא את כל אוסף הכרומוזומים המקורי. לאחר מכן, התא מתחלק שוב ושוב – שני תאים הופכים לארבעה, ארבעה הופכים לשמונה, וכן הלאה. לאחר השבוע הראשון, העובר כולל כבר 128 תאים שבכל אחד מהם נמצא אוסף מלא של החומר הגנטי. האורך הכולל של הדנ”א מתחיל להגיע ל-300 מטרים.
היום – לאחר הרבה מיליארדי חלוקות תא – הדנ”א שלך מגיע עד השמש וחזרה, קרוב ל-250 פעמים. למרות שהחומר הגנטי שלך שוכפל שוב ושוב כל כך הרבה פעמים, העותק המעודכן ביותר שלך דומה מאוד לעותק המקורי שנוצר בביצית המופרית. זה המקום שבו מולקולות החיים מפגינות את גדולתן. כל התהליכים הכימיים חשופים לשגיאות אקראיות. בנוסף, הדנ”א שלך חשוף על בסיס יומי לקרינה ולמולקולות מזיקות.
הדנ”א שלך מנוטר על ידי נחיל של חלבונים
למרבה ההפתעה, הדנ”א שלנו נשאר ללא פגע, שנה אחר שנה, זאת בזכות שפע של מנגנוני תיקון תאיים: נחיל של חלבונים המנטרים את שלמות ותפקוד הגנים. חלבונים אלו מבצעים הגהה רצופה של הגנום ומתקנים כל פגם שנוצר, וכך הוא נותר יציב. פרס הנובל לכימיה לשנת 2015 הוענק לתומאס לינדהל, פול מודריץ ועזיז סאנג’ר על הישגיהם במיפוי, ברמה המולקולארית, של המנגנונים באמצעותם תאים מתקנים דנ”א פגום ומגוננים בכך על המידע הגנטי האצור בתוכו. מחקריהם השיטתיים העלו תרומה מכרעת להבנת האופן שבו מתפקדים תאים חיים, והם מספקים ידע בנוגע לסיבות התאיות שבבסיסן של מספר מחלות תורשתיות, ובנוגע למנגנונים האחראים להתפתחותו של סרטן ולזיקנה.
תומאס לינדהל, פול מודריץ ועזיז סאנג’ר, הצליחו, באופן נפרד זה מזה, למפות מספר תהליכים של תיקון דנ”א הרלוונטיים לבני אדם. הסיפור מתחיל עם החוקר תומאס לינדהל, שנולד באותה המדינה שבה נולד אלפרד נובל, שבדיה.
החיים מתקיימים – ולכן הדנ”א חייב להיות בר-תיקון
“כמה יציב הדנ”א, באמת?”, התחיל לתהות החוקר תומאס לינדהל בשלהי שנות השישים. באותה עת, הקהילייה המדעית סברה כי מולקולת הדנ”א – הבסיס לכל היצורים החיים – יציבה ברמה יוצאת דופן; כל סברה אחרת פשוט לא באה בחשבון. האבולוציה עצמה מחייבת התרחשותן של מוטציות, אולם רק מספר מוגבל שלהן בכל דור ודור. אם המידע הגנטי היה יותר מדי בלתי-יציב, הרי שאף אורגניזם רב-תאי לא היה שורד.
במהלך מחקר הדוקטורט שלו באוניברסיטת פרינסטון (ארה”ב), החוקר תומאס לינדהל חקר את מולקולת הרנ”א, מולקולת דומה למולקולת הדנ”א. המחקר לא התקדם כצפוי. במסגרת הניסויים שלו, הוא נאלץ לחמם את הרנ”א, אולם שלב זה הוביל לפירוקה המהיר של המולקולה. היה ברור כי מולקולת הרנ”א הרבה יותר רגישה ממולקולה הדנ”א, אך תוצאה זו הובילה לשאלה: אם רנ”א נהרס במהירות כזו בחשיפה לחום, האם מולקולות הדנ”א באמת יציבות למשך כל החיים? שאלה זו ניקרה במוחו של תומאס לינדהל.
עברו מספר שנים לפני שהחוקר התחיל למצוא מענה לשאלה הזו, כשאז הוא כבר חזר לשבדיה מולדתו. מספר ניסויים ישירים הוכיחו כי ההשערות שלו היו נכונות: מולקולת הדנ”א עברה פירוק איטי, אך בהחלט בקצב מדיד. תומאס לינדהל שיער כי מתקיימים אלפי פגיעות הרסניות בפוטנציה מדי יום, תכיפות שבברור הייתה בסתירה לשרידותו ארוכת השנים של האדם על פני כדור-הארץ. מסקנתו הייתה כי חייבות להתקיים מערכות תאיות לתיקון כל פגמי הדנ”א הללו, ואומנם, בהתבסס על מסקנה זו, החוקר תומאס לינדהל סלל את הדרך לתחום מחקרי חדש לחלוטין.
מבנה הדנ”א
תוך שימוש בדנ”א חיידקי, שבדומה לדנ”א אנושי, מורכב מנוקליאוטידים הכוללים את הבסיסים אדנין, גואנין, ציטוזין ותימין, תומאס לינדהל התחיל לחפש אנזימי תיקון. אחת מהחולשות הכימיות במולקולת הדנ”א טמונה בעובדה כי הבסיס ציטוזין יכול לאבד בקלות קבוצת אמינו, מצב העלול להביא לשינויים במידע הגנטי. בסליל הכפול של מולקולת הדנ”א הבסיס ציטוזין תמיד יחבור לבסיס גואנין, אולם כאשר קבוצת האמינו מורחקת, השארית שנותרת נוטה לחבור דווקא לאדנין. לפיכך, אם מאפשרים לפגם הזה להתקיים, תתרחש מוטציה בפעם הבאה שהדנ”א ישוכפל. החוקר הבין כי לתא חייבת להיות הגנה מסוג כלשהו למניעת מצב זה, והוא אכן הצליח למצוא אנזים חיידקי המרחיק את השאריות הפגומות של בסיסי ציטוזין ממולקולת הדנ”א. בשנת 1974 פורסמו ממצאיו אלו.
תומאס לינדהל חושף את המנגנון של ”חיתוך ותיקון של בסיס פגום” (base excision repair). זו הייתה תחילתן של 35 שנים של מחקר מוצלח, במהלכן תומאס לינדהל מצא ובדק רבים מהחלבונים המהווים את ארגז הכלים של התא בבואו לתקן את הדנ”א. בתחילת שנות השמונים, שיתוף פעולה שלו הוביל אותו לבריטניה, שם הוא קיבל משרה בקרן האימפריאלית לחקר הסרטן בלונדון. בשנת 1986 הוא הפך למנהל מעבדה חדשה שערכה ניסויים מדעיים יצירתיים במיוחד. שלב אחר שלב, תומאס לינדהל בנה את התמונה התאית של האופן בו פועל המנגנון של ”חיתוך ותיקון של בסיס פגום” (base excision repair), תהליך שבמסגרתו גליקוזילאזים, אנזימים הדומים לאנזים שאותו הוא גילה כבר בשנת 1974, מהווים את השלב הראשון בתהליכי תיקון דנ”א. מנגנון זה מתקיים גם בבני אדם, ובשנת 1996 החוקר הצליח לשחזר את תהליך התיקון גם במבחנה.
הגורם המכריע בעיניו של תומאס לינדהל הייתה ההבנה כי הדנ”א בהכרח עובר שינויים, אפילו כאשר המולקולה נמצאת בסביבה המגוננת של התא. יחד עם זאת, היה ידוע מזה זמן רב כי הדנ”א עלול להינזק כתוצאה מהתקפות סביבתיות כגון קרינה על-סגולה.
נובל 2015 באתר הידען:
