“במחקר אלצהיימר מושקעים הרבה פחות משאבים מאשר במחקרים בתחום מחלות הלב ובסרטן למרות שמספר החולים דומה”

כך אומרים בראיון לאתר הידען, שניים מזוכי פרס דן דוד, פרופ’ ג’ון הרדי מיוניברסיטי קולג’ בלונדון, ופרופ’ פיטר סנט-ג’ורג’-היסלופ מאוניברסיטאות קיימברידג’ וטורונטו. לדבריהם יש מקום לאופטימיות באשר למציאת פתרונות למניעת אלצהיימר ובמידה מסויימת גם לטיפול. הם גם מדגישים את הצורך בהגברת המחקר הבסיסי, בשל הסיכון הרב במחקרים אלה, כדי שיהיו מסלולים חלופיים לתרופות שנכשלות

ביום ראשון השבוע התקיים באוניברסיטת ת”א טקס הענקת פרס דן דוד לשבעה חוקרים בשלושה ממדי זמן, עבר הווה ועתיד (ראו ידיעה).
בעקבות הטקס, ראיינו לאתר הידען שניים מחתני הפרס בממד זמן ההווה, שניהם גנטיקאים העוסקים בחקר מחלת אלצהיימר. שלושת הזוכים בתחום המלחמה באבדן הזכרון זכו במשותף בפרס בשווי מיליון דולר על תרומתם לחברה ולאנושות”.

פרופ’ ג’ון א. הרדי מיוניברסיטי קולג’ לונדון הוא גנטיקאי מולקולרי המתמחה בחקר הגנטיקה של מחלת האלצהיימר ומחלות שכחה אחרות. היה הראשון שגילה מוטציה בגן המקודד לחלבון העמילואיד, הממלא תפקיד מרכזי בהליכי ניוון מוחיים הקשורים למחלת האלצהיימר.

פרופ’ פיטר סנט ג’ורג’-היסלופ, מהמחלקה למדעי העצב הקליניים באוניברסיטת קיימברידג’ ומרכז טנז למחקר במחלות נוירודגנרטיביות באוניברסיטת טורונט שהיה הראשון שגילה מוטציות מפתח בחלבונים המעורבים בהופעה מוקדמת של מחלת האלצהיימר. חלבונים אלה ממלאים תפקיד גם בהופעה מאוחרת של מחלה זו.

שאלנו אותם מדוע כל כך קשה לרפא אלצהיימר ומדוע המחלה כל כך נפוצה ועל כך ענה פרופ’ הרדי: “מחלת האלצהיימר נפוצה בגלל הזדקנות האוכלוסיה. עם הגדלת תוחלת החיים ושיפור בריפוי מחלות קטלניות כגון סרטן ומחלות לב, האלצהיימר הפכה למחלה משמעותית, משום שיותר אנשים מגיעים לגיל שבו היא פורצת.”

האם אלצהיימר היא מחלה אחת או קבוצת מחלות?

פרופ’ הרדי: “יש בבירור סיבות רבות לאלצהיימר אך אנו מעריכים שיש גורמים המשותפים להם. סיבה נוספת לקושי בריפוי אלצהיימר הוא הקושי בחדירת מחסום דם-מוח. נכון שגם המחקר באלצהיימר החל באיחור, אולי רק בסוף שנות השמונים של המאה ה-20, בשעה שהמחקרים בתחומי הסרטן ומחלות הלב, הקדימו מאמצים אלה בעשור שלם. בנוסף קשה מאוד להגיע לרקמה המושפעת מהמחלה, אלא רק בסיוע אמצעי הדמיה שהתפתחו מאוד בחמש השנים האחרונות ומאפשרים לנו לצפות בהתקדמות המחלה. אני אופטימי ובטוח שנצליח להתקדם אבל יש לנו עוד דרך ארוכה”.

פרופ’ פיטר סנט ג’ורג’-היסלופ: “בניגוד לאיברים אחרים כגון הכבד, הלב או הכליות מורכבים מסוגים מעטים של תאים, אך המוח מורכב מסוגים רבים של תאי עצב וסוגים רבים של תאים תומכים. בשל מורכבות זו, קשה מאוד לעשות משהו שישפר את מצבו של תא אחד מבלי לגרום נזק לסוגי תאים אחרים. זו מורכבות המוח שמקשה על הכנת תרכובות ייעודיות לקבוצה גדולה של תאים. אנחנו רוצים לשפר את מצבם של תאים מסוימים מבלי להפריע לתפקודם של תאים שכנים, כי אם אתה עושה זאת, אתה מחמיר את הבעיה.”

פרופ’ הרדי: “ישנה בעיה נוספת והיא המימון. בחקר המוח לא הושקעו סכומים גדולים של כסף. המימון למחקרים בתחומי הסרטן ומחלות הלב היו גדולים ביותר מסדר גודל מאשר באלצהיימר, המצב מתחיל להשתנות אבל עדיין ההשקעה בתחומים אלה גדולה פי 10 מההשקעה במחקרים באלצהיימר.”
פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: “ההשקעה במחקר בתחומי הסרטן ומחלות הלב היא כמובן חשובה ומוצדקת, אבל בהינתן העובדה שמספר החולים באלצהיימר ומחלות נוירולוגיות אחרות דומה למספר חולי הסרטן ומחלות הלב, היינו מצפים שיושקעו סכומי כסף דומים במחקר ולא כך הדבר. כמובן שאיננו דורשים הפחתה בהשקעות הכספיות בתחום הסרטן והלב אבל מציעים להגדיל את ההשקעה במחקרים במחלות נוירולוגיות.”

מהם התחומים בחקר האלצהיימר בהם נחוץ לקדם את המחקר במיוחד?
פרופ’ הרדי: לדעתי יש שני תחומים: התחום הראשון הוא ריפוי עמילואיד (דרכים לעצירת הצטברותו או אף לפירוקו א.ב.) ולתרגם זאת לתרופות. נדרשים מחקרים קליניים טובים, במטרה לבחון את התרכובות הנמצאות כעת בפיתוח. התחום השני הוא הצורך הדחוף בהרחבת המטרות לתרופות. במרבית המחלות החולים לא מקבלים תרופה אחת הפועלת נגד מטרה אחת אלא תרופות מרובות נגד מספר מטרות. באלצהיימר לא פיתחנו מספיק את הבנת הביולוגיה של מטרות מולקולריות אחרות.

פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: “השאלה היא מה לעשות הלאה. אנחנו תמיד בוחנים רעיונות ויש סיכון שהם לא יצליחו במטרתם. למשל כולם מחפשים אחר תרופות, אנשים נדחפים להאיץ את הניסויים הקליניים, מבלי לקחת את הזמן ולשאול האם זו התרכובת הטובה ביותר, האם זו הגישה הטובה ביותר? מתי לתת את התרופה ומתי לא לתת אותה. כתוצאה מכך, רבים מהניסויים הקליניים שבוצעו בארבע-חמש השנים האחרונות לא הגיעו לתוצאות המקוות. לא ביררו האם הנוגדן הוא נכון, האם התרופה ניתנה במועד הנכון, האם המינון היה נכון. השאלה גם אם זה רק העמילואיד או עמילואיד בתוספת טאו , האם בוצעו מספיק סימולציות? אנו נדרשים לגישה יותר רציונלית. אנו חייבים תוכנית גיבוי של מחקר בסיסי שיאפשר גילוי מטרות פוטנציאליות חדשות, שאם המחקר הנוכחי לא יצליח, שתהינה פתוחות בפנינו אפשרויות נוספות, שיאפשר לנו לפתח תרופות שבעוד חמש שנים תהיינה מוכנות לניסוי קליני. אני חושש שיותר מדי מוסדות מחקר בעולם כיום, לוחצים להגיע לתרופה עכשיו, לא חשוב כמה דלה היא תהיה, ואולי היא עלולה לא לעבוד, וכמובן אנו מאבדים זמן.”

שניכם עוסקים בהיבטים שונים של הגנטיקה של מחלת אלצהיימר. מה החידושים בתחום זה ואיך הוא יביא לטיפולים חדשים?

פרופ’ הרדי: אחד הגנים שגילינו בשנה האחרונה מעורב בתהליך יצירת דלקות . למעשה, פיטר חקר עכברים המשמשים כמודל של מחלת האלצהיימר וגילה את אותו גן המעורב בגרימת דלקות היה מוגבר אצל עכברים אלה. יש לנו שתי גישות שונות שהביאו לאותה תוצאה – שהתגובה הדלקתית לעמילואיד משחקת תפקיד חשוב וזה משהו שכל חברות התרופות יוכלו להשתמש בו כמטרה תרפויטית, שממחקרים שונים הגענו לאותה מסקנה ומסבירים כיצד תאי המיקרו גליה מגיבים לעמילואיד.

פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: הגנטיקה מפזרת לנו רמזים קטנים על התפקיד של מערכות שונות בגוף על הצטברות העמילואיד, כולסטרול (שכבר ידענו על השפעתו) וכעת גם דלקות. השלב הבא הוא לחבר בין כל הפרטים הללו בדרך טובה, לראות איך הם קשורים אחד לשני ולמצוא את הנקודות שבהם אפשר לנצל אותם אבל הדבר דורש זמן.

פרופ’ הרדי. הייתי מסתכל על זה כעל פאזל, שפיסה אחת שלו עוסקת בדלקות, ופיסה אחרת שלו קשורה לחילוף החומרים של הכולסטרול, ופיסה אחרת עוסקת בחילוף חומרים של בטא עמילואיד. למעשה יש לנו שלושה איזורים של התמונה אבל אין לנו שום מושג איך הפיסה של העמילואיד והפיסה של הדלקות מתחברות ביחד. אלו עדיין פיסות נפרדות ועלינו לחבר אותן יחדיו לפני שנוכל לקבל הבנה של התמונה המלאה.

אם כך, האם יש קשר בין מחלות לכאורה נפרדות כגון כולסטרול, אלצהיימר ואולי גם סכרת?
פרופ’ הרדי: “יש נתונים שנקרא להם נתונים רכים הקושרים סכרת, לחץ דם גבוה ואלצהיימר אבל קשה לומר מהו בדיוק הקשר והאם הקשר הזה שימושי מהבחינה הביולוגית.”

פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: “הקשר בין אלצהיימר לסכרת הוא קשר רך (הכוונה לנסיבתי. א.ב.), אבל מהעבודה הגנטית אנו יכולים להצביע על היבטים משותפים למחלות אלה, למשל אי קיפול נכון של חלבונים, תגובה דלקתית אליהם. קורה לא מעט, כשאנחנו בוחנים את הגנטיקה, ששתי מחלות שחשבנו שהן מחלות נפרדות הופכות לסוגים שונים של מחלה אחת. הדבר עשוי לשנות באופן משמעותי את הדרך שבה אנו מטפלים במחלות אלה. נוכל לקחת תובנות שלמדנו על אלצהיימר וליישם אותן במחלות כגון פרקינסון ו-ALS.”

מהמחקרים שלכם עולה כי קיים הבדל גנטי בין אנשים שסובלים מאלצהיימר בגיל צעיר יחסית ובין אלו הסובלים מהמחלה בגיל מבוגר. האם הדבר נכון, ומה השפעתו?

פרופ’ הרדי: “נכון. העבודות של פיטר ושלי, שעליהן קיבלנו את פרס דן דוד עסקו במחלת אלצהיימר בגיל צעיר, אך כיום שנינו חוקרים את ההיבטים של אלצהיימר שלוקים בו בגיל מבוגר. אלו מחלות נפרדות, בגדול מעורבים בהם גנים שונים, לא לגמרי שונים, אבל רבים מהגנים המעורבים במחלות שונים בין אלצהיימר בגיל צעיר לאלצהיימר בגיל מבוגר.”

פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: “יש גם הבדלים בהשפעה של המחלות הללו על החולים. במחלת אלצהיימר בגיל צעיר המחלה מתפתחת במהירות ומביאה את החולים בה למצב קשה. לעומת זאת, ההשפעה על אלו הלוקים בה בגיל מבוגר חלשה בהרבה.”

אם מישהו מגלה שיש לו גן שיגרום לו לחלות באלצהיימר בגיל צעיר יחסית,מה הוא יכול לעשות כדי למנוע את המחלה?

פרופ’ הרדי: “יש היום רשתות של ניסויים קליניים המטפלות בחולי אלצהיימר צעירים, למשל DIAN Network שותפות בינלאומית המאורגנת על ידי חוקרים באוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, הפועלת לאסוף את האנשים הנושאים את המוטציות הללו ולערוך בהם ניסויים קליניים. אינני יודע אם קיים מרכז כזה בישראל, בוודאות יש מרכז בלונדון.”

פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: “רצוי שאותו אדם יימנע מגורמים אחרים לפגיעה במוח כגון שבץ מוחי או פציעה שעלולים להגביר את השפעת המחלה ולהרע את מצבו. באופן כללי, עצה טובה לאותם אנשים היא לבדוק באופן סדיר את לחץ הדם שלהם. אם הוא סוכרתי עליו לאזן את הסכרת, אם הוא סובל מלחץ דם גבוה – עליו להפחית את לחץ הדם וכך כמובן גם במקרה של כולסטרול. עליו גם להיות פעיל ומעורב, פעילות היא גורם מגן. שמרו על המוח שלכם, טפלו במחלות האחרות, ותהיו פעילים. זו העצה הטובה ביותר שניתן לתת לאנשים אלו.”

האם ריפוי גנטי לאלצהיימר באופק?

פרופ’ הרדי: “לא באופק שלי”.
פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: “המחלה פורצת בשלבים מאוחרים בחיים שאין טעם לשנות את הגנים. אתה חי 60-70 שנה בצורה סבירה ואתה רוצה רק לשפר את מצבך למשך 5-10 שנים, לא תוכל לעשות זאת באמצעות שינוי גנים, בפרט לא שינוי גנים במוח, דבר שקרוב לוודאי יהיה די טריקי לעשותו. יש בוודאי דרכים קלות יותר לדחות את המחלה. לפיכך אינני רואה באופק ריפוי גנטי לאלצהיימר. לגנטיקה יהיה תפקיד בזיהוי האנשים הנמצאים בסיכון כדי שאלו יתחילו בטיפולים מונעים בשלבים מוקדמים.”

אם וכאשר נצליח למגר את המחלות הללו המזוהות עם הגיל המבוגר, האם נוכל להעלות את תוחלת החיים האנושית?

פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: “לדעתי יש גבול ליכולת הארכת החיים, גם אם נוכל למנוע את המחלות הללו (ומניעה היא אסטרטגיה עדיפה על טיפול במחלה כאשר היא פורצת), השיפור באיכות החיים של המבוגרים יהיה גדול. אני סבור שיהיו מחלות אחרות מעבר לפינה, אני בטוח שסדרה אחרת של מחלות המשפיעה על אנשים בגילאים הללו – למשל שיבושים במערכת השריר והשלד: הם ילקו באוסטרופרוזיס, השרירים שלהם יאבדו והם יסבלו מחולשה, הם יסבלו מהפרעות בראיה. אלו תהיינה המחלות הבאות שמדע הרפואה יצטרך להתמודד איתן. חיסול האלצהיימר לא יעשה אותנו בני אלמוות. בכל מקרה – הדברת האלצהיימר תשפר את איכות החיים משום שזו מחלה לא מהנה עבור החולים וגם עבור בני משפחותיהם החייבים לטפל בחולים במחלות אלה, אבל להיפטר מהמחלות הפוגעות במערכת העצבים זו כאמור משימה עצומה.”

הזכיה בפרס דן דוד- הכרה בחשיבות התחום

השניים מעריכים מאוד את הזכיה בפרס דן דוד לשנת 2014, ושניהם רואים בכך הכרה בתחום, שכפי שציינו בהתחלה, למרות חשיבותו, סובל מנחיתות תקציבית.

פרופ’ הרדי, אנחנו חייבים לציין, גם אני וגם פיטר ובשמה של השותפה השלישית לפרס, פרופ’ ברנדה מילנר (פורצת הדרך בתחום הזכרון והלמידה), שכולנו נהנינו מהביקור בישראל ומהמפגש עם החוקרים הישראלי, זה היה דבר חיובי יש פה מדענים צעירים טובים פה במיוחד. אתמול היינו בטקס שבו חילקו מלגות למדענים ישראלים צעירים ולמדענים מרחבי העולם, זה אחד הדברים החשובים עבורנו. פרס דן דוד הוא הצדעה לעבודתנו ולעבודתם של עמיתנו.

פרופ’ סנט-ג’ורג’-היסלופ: “הפרס גם מסב תשומת לב לתחום ומוציא אותו מהחושך. אם ועדת פרס דן דוד בחרה בתחום, היא רואה בו תחום חשוב והפוליטיקאים רואים ואומרים ‘אם ארגון פילנטרופי פרטי רואה בכך תחום חשוב, ובפרט פרס בסדר גודל כזה, סימן שצריך לעשות יותר.'”