‫מדעי המוח – מדוע מוחות נבדלים זה מזה? / פרד ה’ גייג’ ואליסון ר’ מוטרי‬

איך ייתכן שתאומים זהים מפתחים אישיות שונה? האחראים לכך הם “גנים קופצים” המשנים את מיקומם בתאי עצב ומשנים את אופן פעולת התאים 

המוח שלכם מיוחד. כך גם של שנינו, מחברי המאמר. ההבדלים מצויים בכל רמה בארכיטקטורה המורכבת להפליא של האיבר הזה. המוח האנושי מכיל 100 מיליארד תאי עצב, המופיעים באלפי סוגים ויוצרים ביניהם, על פי ההַעֲרכות יותר מ-100 טריליון קשרי גומלין. ההבדלים בהתארגנותם של המרכיבים האלה, בתורם, משפיעים על האופן שבו אנו חושבים, לומדים ומתנהגים ועל נטייתנו לחלות במחלות נפש.

כיצד נוצרת השונוּת בחיווט ובתפקוד המוח? שונות ברמת הגנים שאנו יורשים מהורינו ממלאת תפקיד בכך. אבל אפילו תאומים זהים שגדלו אצל אותם הורים יכולים להיות שונים זה מזה במידה ניכרת בתפקוד המנטלי, בתכונות התנהגותיות ובסיכון לחלות במחלות נפש או במחלות ניווניות של מערכת העצבים. למעשה, גם עכברים זהים מבחינה גנטית שמקבלים טיפול זהה במעבדה, מראים שונות ביכולת הלמידה, בתגובות לפחד ולעקה אפילו כשגילם, מינם ותנאי הטיפול שלהם זהים זה לזה. משהו נוסף חייב אפוא להתרחש במוח.

בלי ספק, לנסיבות החיים שלנו יש תפקיד. הן יכולות, למשל, להשפיע על חוזק הקשרים בין קבוצות של תאי עצב. אבל חוקרים מגלים עוד ועוד ממצאים מסקרנים המעידים שגם לגורמים אחרים יש יד ביצירת השונות, כמו למשל תהליכים הגורמים למוטציות גנטיות או תהליכים המשפיעים על התנהגות גנים במהלך ההתפתחות העוברית או בשלבים מאוחרים יותר בחיים. התופעות האלה כוללות שחבור חליפי, שבו גן אחד יכול לקודד ייצור של שני חלבונים שונים או יותר. חלבונים מבצעים את רוב הפעולות בתאים, ולכן סוגי החלבונים שכל תא מייצר משפיעים על תפקוד הרקמות העשויות מן התאים האלה. חוקרים רבים גם בוחנים את התפקיד של שינויים אפיגנטיים, כלומר שינויים חיצוניים במבנה הדנ”א המשנים את פעילות הגנים (ומתבטאים בהגברה או בהפחתה של ייצור חלבונים מסוימים) בלי לשנות את המידע המקודד בגנים [ראו: המתגים הסמויים של הנפש, מאת אריק נסטלר, סיינטיפיק אמריקן ישראל, אפריל 2012].

במרוצת השנים האחרונות, עמיתינו ואנו גילינו חשודים מסקרנים במיוחד הפועלים, ככל הנראה, בעיקר במוח ופחות ברקמות אחרות: “הגנים הקופצים”. גנים אלו, המצויים בכל מין ביולוגי שנבדק עד כה, ובכלל זה בני אדם, יכולים להחדיר עותקים של עצמם באזורים אחרים של הגנום (שהוא סך הדנ”א המצוי בגרעין התא) ולשנות את תפקודו של תא מסוים אחד ולא את התאים הסמוכים לו, הזהים לו מכל בחינה אחרת. החדרת עותקים רבים כאלה בתאים שונים אמורה לגרום שינויים קלים או גדולים ביכולת הקוגניטיבית, בתכונות האישיות ובסיכון ללקות בבעיות עצביות.

הממצא המוקדם שלנו בנוגע לגנים קופצים במוח הוליך לשאלה אחרת: כידוע, תפקוד תקין של המוח חיוני לצורך הישרדות, מדוע אפוא האבולוציה מאפשרת את קיומו של תהליך המשבש את התכנות הגנטי של המוח? אף שאין לנו עדיין תשובה ודאית, העדויות המצטברות מרמזות שגנים קופצים, היוצרים שונות בין תאי המוח, מספקים לאורגניזם גמישות המאפשרת לו להסתגל במהירות לשינויים סביבתיים. משום כך, הגנים הקופצים, הקרויים באופן רשמי אלמנטים ניידים, עשויים לשרוד במהלך האבולוציה משום שמנקודת המבט של הישרדות המין הביולוגי, היתרונות בהסתגלות מהירה עולים על הסיכון.

פולשים קדמוניים

הרעיון שאלמנטים ניידים קיימים ונעים ממקום למקום בגנום אינו חדש, אבל ההפתעה טמונה בכך שהם כה פעילים במוח. גנים קופצים התגלו לראשונה בצמחים, אפילו לפני שג’יימס ווטסון ופרנסיס קריק פענחו את מבנה הסליל הכפול של הדנ”א ב-1953. בשנות ה-40, ברברה מקלינטוק ממעבדות קולד ספרינג הרבור שמה לב ש”יסודות בקרה” נעים ממקום למקום בחומר הגנטי של צמח התירס. היא גילתה שבתנאי עקה, אזורים מסוימים בגנום יכולים לנדוד ולהפעיל או להשתיק גנים במקום מושבם החדש. תוצרי הניסויים של מקלינטוק הם קלחי התירס בעלי הגרעינים הצבעוניים המפורסמים שמדגימים את תופעת הפסיפס הגנטי, תופעה שבה תבנית הפעילות של גנים בתא מסוים שונה מזו של תאים סמוכים הזהים לו מכל בחינה אחרת.

המחקרים של מקלינטוק שהתקבלו תחילה בספקנות בקהילה המדעית, זיכו אותה בסופו של דבר בפרס נובל ב-1983. מאז התברר שתופעת הפסיפס הגנטי אינה מייחדת צמחים אלא מתרחשת באורגניזמים רבים, ובכללם באדם.

מקלינטוק חקרה טְרַנסְפּוֹזוֹנים, אלמנטים ניידים המשתמשים במנגנון חיתוך והדבקה כדי להעביר פיסת דנ”א ממקום למקום בגנום. מחקרים עדכניים יותר על אלמנטים ניידים במוח התמקדו ברטרו-טרנספוזונים, המשתמשים במנגנון העתקה והדבקה כדי להעתיק את עצמם לאזורים חדשים של הגנום. במקום לקפוץ החוצה מתוך הדנ”א המקיף אותם, הם משכפלים את עצמם והעותק החדש מתמקם בעמדה חדשה בגנום.

כמחצית מן הנוקליאוטידים (אבני הבניין של הדנ”א) בגנום האנושי מקורם ברטרו-טרנספוזונים. זהו שיעור ניכר אם מביאים בחשבון שהנוקלאוטידים המרכיבים את 25,000 הגנים המקודדים חלבונים בגנום שלנו הם פחות מ-2% מן הדנ”א ביונקים. הגנים הקופצים הם צאצאים של מערכות השכפול הפרימיטיביות הראשונות שפלשו לגנום של אֶאוֹקַריוטים (יצורים שהתאים שלהם מכילים גרעין) לפני זמן רב. קבוצת מחקר בראשות הייג ה’ קזאזיאן ג’וניור באוניברסיטת פנסילבניה הראתה ב-1988 שרטרו-טרנספוזונים – שהוגדרו בעבר כדנ”א בלתי פעיל המכונה דנ”א זבל – פעילים ברקמות אנושיות.

סוג אחד של רטרו-טרנספוזון, המכונה L1, ידוע במיוחד כשחקן מפתח בגנום האנושי. הוא מסוגל לקפוץ בשכיחות גבוהה, כנראה משום שבניגוד לאלמנטים ניידים אחרים בבני אדם, הוא מקודד בעצמו חלבונים הדרושים לצורך הפצתו במרחבי הגנום. כשבוחנים את ההתנהגות של L1 בתאים, מגלים שכשמשהו גורם לו להתחיל “לקפוץ”, קודם לכול הוא משעתק את עצמו למולקולת רנ”א חד-גדילית היוצאת מן הגרעין אל הציטופלסמה, שם היא משמשת תבנית ליצירת חלבונים המקוּדדים על ידי חלקים מסוימים בדנ”א של L1. החלבונים יוצרים תצמיד (קומפלקס) מולקולרי עם הרנ”א השלם עדיין, וכל התצמיד חוזר לגרעין. בגרעין, אחד החלבונים, אנזים המכונה אֶנדוֹנוּקלֶאַז, חותך את הדנ”א במקומות מסוימים. הוא גם משתמש ברנ”א כתבנית לייצור עותק דנ”א דו-גדילי של הרטרו-טרנספוזון המקורי ומחדיר את העותק לגנום במקום שבו בוצע החיתוך. שעתוק הפוך, מרנ”א לדנ”א, מוכר לאנשים רבים כיום כשלב במסלול שבו נגיף ה-HIV מייצר עותק דנ”א מגנום הרנ”א שלו לצורך התמקמות בגנום של התאים שאותם הוא מדביק.

פעמים רבות הרטרו-טרנספוזון אינו מצליח להשלים את התהליך בצורה מלאה ונוצרים עותקים קטומים בלתי פעילים של הדנ”א המקורי של L1. לפעמים המקטעים האלה (או עותק מלא של L1) אינם משפיעים על גנים המקודדים חלבונים. במקרים אחרים הם יכולים להשפיע לטובה או לרעה על גורל התא. הם יכולים, למשל, לצנוח לתוך גן באזור מקודד חלבון ובכך לשנות אותו. אירוע כזה יכול להוביל ליצירת גרסה חדשה של החלבון, שתועיל לאורגניזם או תזיק לו. ייתכן גם שחדירת הטרנספוזון תמנע לגמרי את ייצור החלבון. במקרים אחרים, פיסת הדנ”א החדשה עשויה לחדור מחוץ לגן מסוים ולשמש כפרומוטור (מתג המפעיל גנים סמוכים) ולשנות את רמת הביטוי, כלומר את כמות החלבון שהגן מייצר. וגם כאן ההשלכות לתא ולאורגניזם יכולות להיות טובות או רעות. כשעותקים רבים של טרנספוזון L1 חודרים למקומות רבים בתאי עצב או לתאים רבים במוח, או לשניהם גם יחד, המוח יהיה שונה מאוד מן המוח שהיה נוצר ללא השפעתם. פסיפס גנטי כזה יכול להשפיע על התנהגות, על חשיבה ועל נטייה למחלה, ויכול גם להסביר מדוע תאום זהה אחד בריא, ואילו האחר מאובחן כסכיזופרני, לדוגמה.

היכן מתרחשת הקפיצה?

עד לאחרונה, רוב החוקרים שהיו מודעים לפעולתו של רטרו-טרנספוזון L1 הניחו שהוא קופץ בעיקר בתאי נֶבֶט (בשחלות או באשכים). על אף שכמה רמזים העידו על כך שהגנים של L1 נשארים פעילים ברקמות סומַטיות (כלומר לא בתאי המין) בשלבים המוקדמים של ההתפתחות העוברית ואף לאחר מכן, החוקרים בדרך כלל התעלמו מרמזים אלו. אם כל קיומם של גנים נועד פשוט כדי להפיץ את עצמם, כפי שטוענת אחת התיאוריות האבולוציוניות, הרי שלגנים הקופצים אין סיבה להישאר פעילים בתאים שאינם תאי מין משום שהתאים האלה לא יעבירו את הדנ”א החדש לדור הבא של האורגניזם. ככלות הכול, התאים האלה ימותו כשה”בעלים” שלהם ימות.

שיטות זיהוי משופרות מגלות כיום שרטרו-טרנספוזונים יכולים לנוע ברקמות סומטיות מוקדם במהלך ההתפתחות העוברית ואף מאוחר יותר בחיים. האירועים האלה קורים במוח בשכיחות גדולה יותר מאשר בשאר הרקמות, ממצא המעמיד אתגר ישיר לסברה המקובלת שהקוד הגנטי של תאי מוח באדם הבוגר זהה ונותר זהה למשך כל חיי התא.

לדוגמה, במעבדה שלנו במכון סאלק למחקרים ביולוגיים בלה הויה שבקליפורניה, עקבנו אחר גן קופץ בעכבר שתאיו עברו הנדסה גנטית כך שהם זוהרים באור פלואורסצנטי ירוק בכל מקום בגוף שבו אלמנט L1 מחדיר את עצמו לגנום של תא. ראינו תאים שזהרו בירוק רק בתאי נבט ובאזורים מיוחדים במוח, ובכללם בהיפוקמפוס (אזור החשוב לזיכרון ולקשב). התוצאה הזאת מרמזת ש-L1 עשוי לקפוץ במוח יותר מאשר ברקמות סומטיות אחרות. מעניין לציין שהקפיצות התרחשו בתאים מקדימים (תאי progenitor) היוצרים את תאי העצב בהיפוקמפוס.

איברים שונים באורגניזם שהושלמה התפתחותו מכילים אוכלוסייה קטנה של תאים מקדימים המסוגלים להתחלק ולייצר סוגי תאים מסוימים הנחוצים כדי להחליף תאים שמתו. ההיפוקמפוס הוא אחד משני אזורים במוח שיש בו נוירוגֶנֶזָה, יצירה של תאי עצב חדשים. אמנם אלמנטים מסוג L1 פעילים בעיקר בשלבים המוקדמים של ההתפתחות העוברית, כשתאי העצב נולדים, אבל הם יכולים לנוע גם במוח הבוגר באזורים שבהם תאי עצב חדשים ממשיכים להיווצר.

אפילו בניסויים בעכבר, נדרשו עדויות נוספות לכך שיש באמת רטרו-טרנספוזיציה במוח. החלטנו לבדוק רקמות של אנשים לאחר המוות ולהשוות את מספר האלמנטים מסוג L1 במוח, בלב ובכבד. גילינו שרקמת המוח הכילה הרבה יותר L1 בכל גרעין תא מאשר רקמות לב או כבד.

רוב הקפיצות התרחשו כנראה במהלך התפתחות המוח, כי רטרו-טרנספוזיציה כרוכה בחלוקת תא, תהליך שאינו מתרחש במוח לאחר שנות הילדות המוקדמות, למעט בשני אזורים קטנים. ניתוח התוצאות העלה שכל תא עצב באדם עובר בממוצע 80 חדירות חדשות של L1 לגנום, קצב שיכול בהחלט להוביל לרמת שונוּת גדולה בין תאים ובפעילות הכללית של המוח בין אנשים שונים.

ממצא עדכני של חוקרים ממכון רוזלין סמוך לאדינבורו שבסקוטלנד ושל עמיתיהם מספק אישור נוסף לפעילות של L1 במוח. ב-2011 דיווחו החוקרים בכתב העת נייצ’ר על 7,743 החדרות סומטיות של L1 בהיפוקמפוס ובגרעין הזנבי (caudate nucleus, אזור שגם הוא מעורב בזיכרון) שנספרו בשלושה אנשים לאחר מותם. המחקר הזה גם מרמז על כך שהתמונה ההולכת ומתהווה על השונות הגנטית במוח רק תלך ותיעשה מורכבת יותר עם התקדמות המחקרים. הקבוצה ממכון רוזלין הופתעה לגלות כ-15,000 עותקים של קבוצת רטרו-טרנספוזונים קצרים יותר המכונים SINEs. ה-SINE הנפוץ ביותר, השייך לקבוצת אלמנטים המכונים Alu, מעולם לא נצפה בעבר במוח.

לאור הממצאים שלנו אנו תוהים מה מעורר את הפעילות של L1. ידוע שההיפוקמפוס הוא גם אזור שבו מתקיימת נוירוגנזה, חלוקת תאי עצב, ושחשיפה למצבים או לתרגילים חדשים מעוררת נוירוגנזה בעכברים. משום כך, החלטנו לבדוק אם תרגילים מעוררים גם קפיצת גנים. גילינו שאחרי שהעכברים הטרנסגניים שלנו רצו על גלגל ריצה, מספר התאים שזהרו בירוק הכפיל את עצמו בהיפוקמפוס של המכרסמים. מכיוון שחדשנות ואתגרים מאיצים נוירוגנזה, אנחנו שוקלים את האפשרות שסביבה חדשה או לא מוכרת יכולה להמריץ רטרו-טרנספוזיציה.

אם אכן מספר הקפיצות של L1 עולה כשמערכת העצבים לומדת ומסתגלת לעולם החיצון, הממצאים יכולים להעיד שמוחות שונים והרשתות העצביות המרכיבות אותם משתנים ללא הרף עם כל התנסות חדשה, אפילו בתאומים זהים.

מקורות המחלה

אנחנו ממשיכים להרחיב את בסיס התמיכה בהשערה שגנים קופצים תורמים לשונות האנושית ביכולת העיבוד המוחי באמצעות חיפוש עדויות אחרות, לבד מספירה פשוטה של אלמנטים מסוג L1 בדנ”א. בניסיונותינו לקשור בין הנתונים ובין אירועים אמיתיים בעלי השפעה חיובית או שלילית על אנשים חיים, קל יותר, לעתים, להורות על תוצאות שליליות הנובעות מקפיצה של גן, ולו רק משום שההשלכות ברורות כל כך.

בנובמבר 2010 הקבוצה שלנו דיווחה בנייצ’ר שמוטציה בגן הקרוי MeCP2 משפיעה על טרנספוזיציה של L1 במוח. מוטציות בגן MeCP2 יכולות לגרום לתסמונת רֶט, הפרעה חמורה בהתפתחות המוח הפוגעת כמעט אך ורק בבנות. כשהתגלה ש- MeCP2 עובר מוטציה אצל בנות הלוקות בתסמונת ואצל מטופלים הלוקים בבעיות שכליות אחרות התעוררו שאלות רבות על המנגנונים המולקולריים והתאיים של המחלה. המחקר שלנו הראה שהמוטציה במוחותיהם של עכברים או אנשים עם תסמונת רט גרמה לגידול ניכר במספר ההחדרות של L1 בתאי העצב שלהם, ממצא המרמז על כך שגנים קופצים עשויים להסביר לפחות חלק מן ההשפעות של המוטציה ב- MeCP2.

פעילות של L1 התגלתה גם במחלות אחרות. סריקה של אזורים בקליפת המוח המצחית של אנשים הלוקים בסכיזופרניה הראתה ייצור מוגבר של רצפי אלמנטים ניידים בהשוואה לאנשים ללא המחלה. עדויות נסיבתיות מרמזות שאלמנטים מסוג L1 הם מרכיב חשוב במחלות מוחיות שונות, ובכללן אוטיזם. הבנת התפקיד של אלמנטים ניידים בהתפתחות מחלות פסיכיאטריות עשויה להביא לפיתוחן של שיטות חדשות לאבחון, לטיפול ולמניעה.

המחקר על גנים קופצים במוח עשוי לקרוא תיגר על תחום אקדמי שלם. גנטיקאים התנהגותיים עוקבים לעתים קרובות אחר קבוצות של תאומים זהים תקופות זמן ארוכות כדרך לנטרל את ההשפעה הגנטית ולקבוע את תרומת הסביבה למחלות כמו סכיזופרניה. הממצאים החדשים המראים שגנים קופצים משנים את הגנום באופן פעיל אחרי היווצרות העובר חותרים תחת ההנחה שתאומים “זהים” אכן זהים מבחינה גנטית. אכן, התגליות החדשות מקשות עוד יותר את ההפרדה בין ההשפעות היחסיות של התורשה ובין השפעות הסביבה על תהליכים נפשיים.

השאלה בעינה עומדת: מדוע האבולוציה לא הרסה בתאים שלנו את מעוזי הנגיפים הקדמונים האלה, שיש להם סיכוי גבוה לגרום לפגמים גנטיים קטלניים? כדי לענות על השאלה, אנחנו צריכים להכיר בכך שבני אדם היו נתונים מאז ומעולם למתקפה של טפילים נגיפיים ושל פולשים אחרים המרחיבים את הגנום שלנו בעזרת דנ”א קופץ. גוף האדם (וזה של אבותיו הקדמונים) כנראה לא הצליח להעלים לגמרי את הגורמים המפריעים, אך הוא הסתגל לדו-קיום עם הפולשים באמצעות השתקתם במגוון מנגנונים מחוכמים הגורמים להם למוטציות ומנטרלים אותם. נראה שבמקרים מסוימים הגנום שלנו אפילו מפקיע את המכשור הגנטי של רטרו-אלמנטים מסוג L1 כדי להגביר את יכולת ההישרדות שלנו. זו סיבה אחת לכך שתאים לפעמים מרשים, ואף מעודדים, קפיצה של L1 ברחבי הגנום בתנאים מבוקרים היטב.

רמז אחד להישרדותם של גנים קופצים מתקבל מניתוח קפדני יותר של ממצאים המראים שעכברים מאותו זן גנטי הגדלים בתנאים מבוקרים היטב, מגיבים באופן שונה מאוד לתנאי עקה. ההבדלים ההתנהגותיים שנצפו מתפלגים באופן טיפוסי באוכלוסייה (בעקומת פעמון), בתבנית המעידה שהמנגנונים היוצרים את השונות הם אקראיים, וכך גם, ככל הנראה, אתרי ההחדרה של הרטרו-טרנספוזון L1.

האופי האקראי לכאורה של תנועת L1 ממקום למקום בגנום מרמז שהברירה הטבעית מהמרת למעשה שיתרונות ההחדרות המועילות יעלו על ההשפעות השליליות של החדרות אחרות. ייתכן שהטבע מהמר לעתים קרובות על תאי עצב מקדימים בהיפוקמפוס כדי להעלות את הסיכוי שלפחות חלק מן העמדות החדשות של L1 יאפשרו יצירת תאי עצב בוגרים מותאמים במיוחד למטלות שעמן המוח מתמודד. תהליך דומה במידה כלשהי מתרחש כשהדנ”א בתאים של מערכת החיסון מתארגן מחדש כדי ליצור מערך נוגדנים. לאחר מכן, רק הנוגדנים המוצלחים ביותר בלוחמה נגד פולשים נבחרים לצורך ייצור בכמות גדולה.

תרחיש כזה אינו בלתי סביר. ההשפעות של L1 אינן צריכות להיות גדולות במיוחד ואינן צריכות להתרחש בתאים רבים כדי להשפיע על התנהגות. במכרסמים, שינוי בתבנית הירי של תא עצב יחיד יכול להספיק.

תמיכה אפשרית נוספת ברעיון זה היא התגלית שהשושלת היחידה של אלמנטים קופצים מסוג L1 הפעילה כרגע בגנום האנושי התפתחה לפני כ-2.7 מיליון שנה, לאחר ההתפצלות האבולוציונית משימפנזים לבני אדם הולכים על שתיים, ובתקופה שבה אבותינו ההומינידים החלו לראשונה להשתמש בכלי אבן. הממצא הזה תומך בתחושה שאלמנטים מסוג L1 סייעו לייצר מוחות היכולים לעבד במהירות מידע על אודות הסביבה ולכן מסוגלים להתמודד ביתר קלות עם התנאים הסביבתיים והאקלימיים המשתנים תדיר. גנים קופצים מסוג L1 הם כנראה שותפים לקידום האבולוציה של הומו ספיינס.

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

על המחברים

פרד ה’ גייג’ (Gage) הוא פרופסור במעבדה לגנטיקה במכון סאלק למחקרים ביולוגיים בלה הויה שבקליפורניה, המתמחה בנושא יצירת תאי עצב במוח.

אליסון ר’ מוטרי (Muotri) הוא פרופסור חבר במחלקה לרפואת ילדים ורפואה תאית ומולקולרית באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו. את הפוסט-דוקטורט שלו עשה במעבדתו של גייג’ בשנים 2002-2008.

ועוד בנושא

L1 Retrotransposition in Human Neural Progenitor Cells. Nicole G. Coufal et al. in Nature, Vol. 460, pages 1127-1131; August 27, 2009.

LINE-1 Retrotransposons: Mediators of Somatic Variation in Neuronal Genomes? Tatjana Singer et al. in Trends in Neurosciences, Vol. 33, No. 8; August 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2916067/?tool=pubmed

Facebook