שיטה חדשנית להמרת אטומי מימן באטומי פלואור לצורך ייצור תרופות יעילות יותר

כימאים דיווחו זה מכבר אודות שיטה פשוטה להמרה של אטומי מימן באטומי פלואור בתוך מולקולות של תרופות חשובות. תגלית חדשה זו מאפשרת כיוונון עדין של תרופות קיימות, וכן עתידיות, במטרה לשפר את התכונות שלהן

[תרגום מאת ד”ר נחמני משה]

כימאים דיווחו זה מכבר אודות שיטה פשוטה להמרה של אטומי מימן באטומי פלואור בתוך מולקולות של תרופות חשובות. תגלית חדשה זו מאפשרת כיוונון עדין של תרופות קיימות, וכן עתידיות, במטרה לשפר את התכונות שלהן

מרבית חומרי הרפואה המשמשים לטיפול במחלות בבני אדם מבוססים על חומר אורגני, כלומר שהרכיב הפעיל הוא מולקולה המורכבת מאטומי פחמן ומימן. תכונה זו משותפת לכל החומרים החיים, כגון חלבונים, סוכרים, שומנים ודנ”א, המבוססים כולם על שלדי פחמימנים, הנבדלים זה מזה רק במערך המתמירים שעליהם ותוספת של יסודות אפשריים אחרים בכמות קטנה יותר (בעיקר חמצן, חנקן, גופרית וזרחן). “הגוף שלנו אינו אלא אוסף כביר של מיליארדי מולקולות אורגניות מבוססות פחמן,” אומר Nuno Maulide, פרופסור באוניברסיטת וינה. בזכות דימיון זה, תרופות אורגניות הן היעילות ביותר מבחינת יחסי הגומלין שלהן עם גוף האדם, למשל, על ידי קישור לקולטנים הגורמים להפעלה או עיכוב של תהליך נדרש.

העיצוב של מולקולת תרופה המולידה יחסי גומלין ספציפיים עם מבנה מתאים מתוארת בדרך כלל תוך הקבלה לרעיון של ‘מנעול ומפתח’. “הקולטן (לדוגמה, אנזים) הוא בעל מבנה ייחודי (‘מנעול’) ולפיכך מחייב מבנה ייחודי אחר המתאים לו (‘מפתח’) כך ששניהם יגיבו בהתאמה. בשל הצורך בהתאמה מדויקת, שלמות המבנה של תרכובת התרופה היא הבסיס להבטחת הפעילות הרפואית התועלתית של החומר,” מסביר אחד מהחוקרים.

אולם, בדיוק כמו שחומרי תזונה מתפרקים בתוך הגוף, תרופות הנכנסות לגוף (ומורכבות מאותם מרכיבים חיוניים, פחמן, מימן וכיו”ב) מתפרקות גם הן על ידי אותם אנזימים המפרקים את מרכיבי המזון שלנו. “סוג זה של מנגנון ניקוי חיוני לגוף שלנו במטרה להגן על עצמו; מולקולות שאינן נדרשות ועלולות להזיק חייבות להתפרק בגוף באופן מידי. למרבה הצער, מנגנון זה אינו מבדיל בין חומר מזיק לחומר מועיל, ולכן גם התרופות תעבורנה פירוק בו ברגע שהן נכנסות לגוף,” מסביר החוקר הראשי. מנגנון זה עלול לשנות את המבנה של התרופות ולפיכך גם להעלים את התכונות המועילות שבהן. “חלקים נרחבים מפירוק זה מתרחשים בדיוק בצומת שבין אטום פחמן לאטומי מימן (קשרי פחמן-מימן), העשויים להישבר או להשתנות לכדי יצירת תרכובות חדשות הניתנות להרחקה מהירה יותר מהגוף על ידי ההפרשות. באופן מובנה, קשרי פחמן-מימן הם קשרים חלשים דיים, כלומר שחמצון עשוי להתרחש בקלות,” מסביר החוקר בראשי. “בסופו של דבר זהו מרוץ שבו בורחים ממנגנון ההרחקה הטבעי שבגוף! ככל שהתרופה המועילה מסוגלת לברוח ממנגנון פרוק זה משך זמן ארוך יותר, כך התועלת ממנה תתקיים בגוף,” מסביר החוקר.

לפיכך, ברור מאליו כי אם ניתן יהיה להעלים או לחזק את נקודות המבנה החלשות של מולקולות התרופות, כך ניתן יהיה להגביר משמעותית את היציבות המטבולית שלהן. לפני מספר שנים כימאים גילו כי ההחלפה האסטרטגית של קשרי פחמן-מימן חלשים במיוחד בקשרי פחמן-פלואור שהם חזקים הרבה יותר, עשויה להיות גישה מועילה במיוחד במגמה זו. הגם שמימן ופלואור נבדלים במספר היבטים, הגודל שלהם די דומה, וההמרה של מימן בפלואור יכולה לפיכך להיות בעלת השלכות מינימליות באשר למבנה הנדרש לפעילות הרפואית. “בשל התכונות האלקטרוניות השונות, המיקום של אטום פלואור במיקום המקורי של מימן עשויה אפילו לשפר ולהוסיף יחסי גומלין עם המטרה הביולוגית, תוך הגברת הפעילות הרפואית הנדרשת,” מוסיף ואומר החוקר.

בעוד שההכנסה של אטום פלואור למולקולת התרופה יכולה להוביל לתוצאות מועילות, הסינתזה של תולדות פלואור כאלו אינה קלה כלל ועיקר. מרבית השיטות הנפוצות להַפְלָרָה (הכנסת אטום פלואור לתרכובת) כרוכות בשימוש במגיבים פעילים במיוחד, משתכים ולעיתים אף רעילים. מגיבים אלו מבוססים על אטומי פלואור טעונים חיובית (F⁺), שהם הרבה יותר יקרים ומאתגרים לטיפול מאשר המקבילים הזולים שלהם מסוג אטומי פלואור טעונים שלילית, אניוני פלואוריד (F^–), שאותם ניתן למצוא גם במשחות שיניים.

החוקרים גילו כעת שיטה בררנית ופשוטה להכנסה של אטומי פלואור לתוך מולקולות אורגניות תוך שימוש באניוני פלואוריד הזמינים לרוב. “רוב הכימאים חפשו דרך להכנסה של אטומי פלואור תוך שימוש במולקולות אורגניות טעונות חיובית המסוגלות להגיב עם יון חיובי של פלואור. אנו פשוט עשינו ההיפך: החלפת הפולאריות של המולקולה האורגנית כך שנוכל להשתמש באותו פלואוריד הזול הנמצא במשחות שיניים”, מתלהב החוקר הראשי. וחשוב מכך, גישה זו מנצלת חומרי מוצא זולים, היא די פשוטה ומולידה ניצולות גבוהות של התוצר הרצוי תוך פרק זמן קצר.

במאמר שפורסם והמתאר את המחקר, סונתזו בקלות מספר מקבילות מופלרות של חומרים פעילים ביולוגית נפוצים, הבולטת שביניהן התרופה ציטלופרם (Citalopram). “מולקולת המקור ציטלופרם היא תרופה נוגדת דיכאון שוברת קופות המשמשת בטיפול בדיכאון קליני. היא מגיבה עםserotonin transporter (SERT)  וגורמת לעלייה בריכוז של הסרוטונין תוך כדי הקלה על תסמיני הדיכאון”, מסביר החוקר. החוקרים הצליחו להוכיח שהפעילות של התרופה ציטלופרם נשמרת לאחר ההכנסה של אטום פלואור. במיוחד, בעוד שהפעילות המקורית נשמרת (למרות השינוי במבנה הכימי), מאפיינים פרמקולוגיים אחרים, כגון יציבות מטבולית וזמינות ביולוגית, צפויים להשתפר כתוצאה מהפלרה זו. החוקרים סבורים, לפיכך, שפלואורו-ציטלופרם עשוי להציג חלופה ברת-קיימא למקבילו הלא מופלר. “פיתוח שיטה פשוטה להמרת אטומי מימן באטומי פלואור בתנאים כה פשוטים היא רק ההתחלה. כעת אנו יכולים לדמיין ביצוע המרה זו במגוון של חומרים רוקחיים אחרים ולבחון את התכונות של התולדות המתקבלות. מאחר והמרה כזו ישימה גם עבור תעשיית החומרים, אזי ניתן להבין מדוע אנו כה נרגשים מתוצאות המחקר שלנו”, אומר החוקר הראשי. “המחקר שלנו מהווה דוגמה מצוינת לכוחה של הכימיה: לאור העובדה כי אנו מסוגלים לשנות את המבנה של החומר ברמה המולקולארית בדיוק אטומי, נפתחות הדלתות למחקרים חדשים שאחרת היו נעולות לחוקרים”, מסכם החוקר הראשי.

תקציר המאמר

הידיעה על המחקר