הסוד של מכונת החיים

תעוזה מדעית, כשרון גדול וצירופי מקרים היסטוריים הביאו לפיצוחה של חידת החלבון

אלמלא כבשו הנאצים את אוסטריה, ייתכן שמקס פרוץ – מענקי הביוכימיה המודרנית – היה מנהל את אגף הכימיה במפעל הטקסטיל של משפחתו היהודית העשירה. אבל פרוץ נהפך לפליט חסר כל בשנת, 1938 השתקע באנגליה ושם החל בלימודי הדוקטורט. את הכשרתו קיבל במעבדת קוונדיש שבאוניברסיטת קיימברידג', ששישה ממדעניה קיבלו פרסי נובל בתחומי הביוכימיה. יחד עם תלמידו ג'ון קנדרו קיבל פרוץ פרס נובל לכימיה בשנת 1962.
תרומתו העצומה להבנת תופעת החיים התמצתה בכך שהצליח לפצח את חידת החלבון. לפני כחודש הלך לעולמו.

החלבון ידוע בעיקר כאחד מאבות המזון, או כחומר הלבן בביצה שלוקה, ושמו בעברית נגזר מחלב. אך לחומר זה חשיבות עמוקה הרבה יותר, כמשתמע מכינויו הלועזי, פרוטאין, מלשון ראשוני. עיקר משקלו של גוף האדם (חוץ ממים) הוא חלבון, וחלבונים שונים הם אבני הבניין הראשיות של תאי דם, שרירים, עור ושיער. חלבונים מיוחדים הקרויים אנזימים ממונים על בקרת כל התהליכים הכימיים בגוף. הורמונים חשובים כגון אינסולין ומרכיבי הגנה חיוניים כגון נוגדנים – אף הם חלבונים. בקצרה, החלבונים הם תמציתו של כל יצור חי.

חומרים אורגניים המרכיבים את הגוף החי באים בשלל צורות וגדלים. בפרודה (מולקולה) פשוטה כמו זו של הכוהל שביין יש שני אטומי פחמן, שישה אטומי מימן ואטום אחד של חמצן, בסך הכל תשעה אטומים. לסוכר-הקנה פרודה נכבדת יותר ובה 45 אטומים. אך בפרודת חלבון, ולו אף קטנה יחסית, יש יותר מאלף, וברבות יש עשרות ואף מאות אלפי אטומים. אבל לא רק הגודל קובע: לכל חלבון יש גם צופן ייחודי, שכן הוא בנוי כמחרוזת ארוכה של יחידות הקרויות חומצות אמיניות, שהן כאותיות בטקסט כתוב. המידע הדרוש לבניית החלבונים צפון בגנים, שכל אחד מהם אחראי לייצורו של חלבון מסוים.

כשהחלו קנדרו ופרוץ בעבודתם החלוצית נותרה עדיין חידה מרכזית ביחס למהות החלבונים: כיצד מסוגלת שרשרת כימית ארוכה, דומה לזו המצויה בחומר פלסטי “מת” כגון ניילון, לחולל את תהליכי החיים המסובכים ולבנות תאים ואברים? כדי למצוא את התשובה דרוש היה לברר את המבנה המפורט של חלבון, כלומר, למצוא את מיקומו המרחבי המדויק של כל אטום ואטום בתוכו. פרוץ בחר להתחיל עבודה שאפתנית זו בחלבון מוכר לכל – ההמוגלובין, המעניק לדם את צבעו האדום והמוליך חמצן מן הריאות לרקמות השונות. פרודת ההמוגלובין היתה אתגר לא קטן, יותר מעשרת אלפים אטומים, ומלאכת הפענוח שהחלה ב-1973 נמשכה כ-25 שנים.

מעבדת קוונדיש שבאוניברסיטת קיימברידג' היא מאתרי המדע המדהימים שקמו לאנושות אי-פעם. עם מדעניה שזכו בפרסי נובל נמנים ג'ים ווטסון ופרנסיס קריק, שפיענחו את מבנה ההליקס הכפול של הדנ”א, ופרד זנגר, שקיבל שני פרסי נובל על שיטות למציאת סדר ה”אותיות” בדנ”א ובחלבון. מקס פרוץ הצעיר החל לעבוד עם הפיסיקאי סר לורנס ברג, עוד חתן פרס נובל מאותה מעבדה, שהמציא שיטה לפענוח מבנה מרחבי של פרודות. השיטה קרויה קריסטלוגרפיה של קרני ,X ופיתוחה התאפשר הודות לשילוב בין-תחומי שכמותו אנו רואים יותר ויותר בראשית המאה ה– 21 חיבור בין ביולוגיה לכימיה, פיסיקה, מתמטיקה ומחשוב.

בשיטה זו חייבים קודם כל להפיק גבישים (קריסטלים) של החומר שאת מבנהו באים לפענח. תהליך הגיבוש של פרודות החלבון הגדולות אינו פשוט ודורש מיומנות מיוחדת. בשלב הבא מקרינים את הגביש באלומה ממוקדת של קרני X (רנטגן) ועוקבים אחר האופן שבו מתפזרות הקרניים במרחב, בתהליך שהפיסיקאים מכנים דיפרקציה. דוגמה לכך היא צבעי הקשת המוחזרים מפניו של תקליטור, בשל הנקודות הצפופות הצרובות על המשטח הכסוף. וכשם שהצבעים עשויים ללמד על הדגם המיקרוסקופי של נקודות הצריבה, אפשר לקבל מידע על סידורן ומבנן של הפרודות בגביש מתוך פיזור קרני הרנטגן. בקרינה זו אורך הגל קטן פי אלף ויותר מזה של אור נראה, וכך מתאפשרת התבוננות בסידור המרחבי של האטומים הזערוריים, במעין מיקרוסקופ מולקולרי.

כשמדובר בפרודה קטנה, כגון זו של סוכר, קל יחסית לבצע את הניתוח המתמטי שבעזרתו מחשבים את המבנה האטומי המדויק מתוך פיזור הקרניים. אך בפרודת חלבון המטלה קשה אלפי מונים, ונדרשו מקוריות ותעוזה להתחיל פרויקט מעין זה. פרוץ חייב היה ליישם שיטות מיוחדות, כגון שילוב אטומי מתכת “זרים” – כספית או זהב – בחלבון, והפענוח דרש ניסויים ביותר ממאה תכשירים שונים. צירוף מקרים היסטורי נוסף שאיפשר את פריצת הדרך הוא פיתוחם של המחשבים הספרתיים הראשונים בשנות הארבעים והחמישים של המאה הקודמת, בדיוק בזמן להשלמת פענוחו של מבנה ההמוגלובין.

בסיום המחקר המעורר הערצה ניצבה לנגד פרוץ ועמיתיו פרודת ההמוגלובין בכל הדרה. התברר שהחלבון איננו שרשרת אקראית גרידא. כוחות כימיים פנימיים משווים לו מבנה תלת-ממדי מדויק ביותר ומקנים לו סוגים של יכולת תפקודית, המצדיקים לכנותו מכונה מולקולרית. התגלה, למשל, שקשירתה של פרודת חמצן לאחד מארבעה אתרים על פני החלבון גורמת תזוזה זעירה המועברת על ידי “מנופים אטומיים” לקצהו האחר של החלבון. ה”שדר” מחולל שינוי מבני באזור המרוחק וקישור חזק יותר של חמצן באתרים הנוספים, תהליך הקרוי אלוסטריה. תופעה זו, כך התברר, חיונית ליכולתו של ההמוגלובין לקשור חמצן רב בריאות ולשחררו ביעילות ברקמות.

למעשה, בעת פרסום מאמריו של פרוץ בשנות החמישים התגלו פרטיו של המתקן הננוטכנולוגי הראשון – כדורון בגודל מיליונית הסנטימטר. הפיתוחים המודרניים של הננוטכנולוגיה כיום שואפים ליישם אותם עקרונות, שבעזרתם יכולה פרודת ההמוגלובין להתקפל “אוטומטית” לכדי ישות זערורית בעלת מבנה ותפקוד מוגדרים, כזו הממלאת את המטלות הביוכימיות שלה ביעילות מרבית.

עבודתו של פרוץ הביאה למהפכה בתחום הביולוגיה המולקולרית. בכל אוניברסיטה מחקרית גדולה, גם בארץ, קיימת יחידה המיישמת את שיטותיו. בבסיסי הנתונים שברשת קיימים כיום אלפי מבנים של חלבונים שונים, בדרגות דיוק שונות. כמו כן, בהסתמכות על המידע שכבר נצבר, מאפשרים מחשבי-העל החדישים לנסות לנחש את מבניהם התלת-ממדיים של חלבונים אחרים לפי סדר ה”חרוזים” הכימיים שלהם. ביוזמה שאינה אופיינית לעולם המדע כבד-הראש, מתקיימת בכל שנה תחרות לחיזוי מבני חלבון. מדען המתקרב לפענוח חלבון כלשהו בקרני X בסגנון מקס פרוץ מודיע על כך למארגני התחרות בעוד מועד. כל המעוניינים מגישים ניחושים המבוססים על חישוב בלי שראו את תוצאות הניסוי, ומי שתוכנית המחשב שלו התקרבה יותר מכל לאמת זוכה לכבוד רב.

שימוש חשוב בשיטה שפיתח פרוץ הוא בתחום גילוי תרופות חדשות. רוב התרופות בבתי המרקחת הן מעין “טילים מונחים” המכוונים לחלבון ספציפי בגוף. ידיעת המבנה המרחבי המדויק של חלבונים היושבים בצמתים חשובים במנגנוני התא מאפשרת כיום לתכנן תרופות ביעילות רבה ביותר. בדרך שכזאת פותחו, למשל, כמה ממרכיביו של קוקטייל האיידס.

גם כיום, כעבור 50 שנה, קיימים עוד אתגרים רבים במסגרת פיצוח חידת החלבון. למשל, רק מעטים מן החלבונים המצויים בקרום השומני של התא ומשמשים “אנטנות” להעברת תשדורות בין-תאיות – פוענחו בהצלחה. דווקא את החלבונים האלה, שחשיבותם בתחום התרופות מרובה, קשה עד מאוד לגבש, ומי שימציא שיטה בדוקה לעשות זאת יזכה לתהילה. קיימת גם המטרה החשובה של פענוח המבנה של כל עשרות אלפי החלבונים המוצפנים בגנום, במסגרת הענף הקרוי פרוטאומיקה. נראה שמטרה זו תוגשם בעשור או שניים הקרובים.

כשעבד פרוץ על ההמוגלובין היו שטענו כנגדו כי חלבון הוא פרודה גדולה מדי וכי בשיטות שהשתמש בהן לא יצליח לעולם בפענוח. התמדתו של פרוץ וכשרונו הוכיחו שהמבקרים טעו. בשנות השמונים הופנתה ביקורת כזאת כלפי מדענים שהציעו לפענח בשיטות דומות את אחד המתקנים הפרודתיים הסבוכים ביותר, הריבוזום, האחראי לבניית החלבונים בתא לפי המידע הגנטי שבדנ”א. הפרופ' עדה יונת ממכון ויצמן למדע היתה הראשונה שתקפה בשיטות שיסד פרוץ את ה”מכונה” הבלתי-אפשרית הזאת, המכילה מיליוני אטומים. על הצלחתה החלוצית יוענק לה השנה פרס ישראל.

סיפוריהם של פרוץ ויונת מדגישים שוב את העובדה שמחקר בסיסי טהור, כזה הכרוך בלקיחת סיכונים, חיוני להתפתחות האנושית ומשלם בסופו של דבר דיווידנדים רפואיים וכלכליים לאומות שהוא נעשה בקרבן.