על האיש שהחלים מאיידס – וכל האנשים שעוד יחלימו

ריי בראון היה נשא HIV ומאוחר יותר גם חלה בלוקמיה, התרופה למחלה השניה גרמה במקרה גם לריפויו מהראשונה, לפחות כפי שהדבר נראה עד כה. הרופאים למדו כיצד זה קרה כדי לנסות לעזור לאחרים

כאשר טימותי ריי בראון אובחן כנשא HIV (הנגיף הגורם לאיידס) בשנת 1995, הוא בוודאי חש כי גורלו לא שפר עליו. ואכן, אילו היה בראון אחד מהחולים הראשונים שנשאו במערב את הנגיף, הוא היה נפטר בוודאי תוך שנים ספורות. אך בעשרים השנים האחרונות פותחו קוקטיילים שונים של תרופות שמעכבים את התפרצות הנגיף בגוף, ובראון עשה בהם שימוש מלא. הם היו יקרים וגרמו לתופעות לוואי לא נעימות, אבל הם דאגו שבראון ימשיך לחיות. הנגיף אמנם נשאר בגופו והיה יכול לעבור גם לאחרים דרך יחסי מין, אך זה המחיר שבראון היה צריך לשלם כדי לשרוד.

אלו בוודאי לא היו חיים קלים עבור בראון, אך הם היו חיים. ואז, בשנת 2006, גילה בראון כי גורלו התאכזר אליו בשנית. הוא החל לחוש חלש עד כדי כך שלא יכול היה לרכוב על אופניו. בדיקה מהירה הראתה כי הוא לקה בצורה קטלנית במיוחד של לוקמיה – סרטן הדם.

זו הייתה הנקודה הנמוכה ביותר בחייו של בראון. משם, אפשר היה רק לעלות. ובאופן מפתיע זה בדיוק מה שקרה, עד שהחלים לגמרי מסרטן הדם ומנגיף ה- HIV באותה המכה.

רופאיו של בראון החליטו כי עליו לעבור השתלת מח עצם כדי להתמודד עם הסרטן. מה הקשר בין סרטן לבין מח העצם, אותו אזור הנמצא עמוק בתוך רקמת העצם? התשובה היא שסרטן הדם מתאר מצב בו תאים במח העצם המקורי של החולה מתחילים להתחלק במהירות וללא-שליטה. כדי לרפא את הסרטן, יש צורך להיפטר מכל התאים שיצאו משליטה. את זאת ניתן לעשות בקלות יחסית באמצעות הקרנות ממוקדות וטיפולים אחרים, אך החולה נותר ללא מח עצם – הרקמה המייצרת את תאי הדם הלבנים והאדומים הקריטיים לגוף.

זו הסיבה שבראון היה זקוק להשתלת מח עצם חדש, מיד לאחר שחוסלו כל תאי מח העצם שבגופו.

בנקודה זו קיבל סיפורו של בראון תפנית לטובה. הרופא הגרמני שטיפל בו – ד”ר גרו האטר – ידע כי נגיף ה- HIV תוקף את תאי הדם הלבנים הנוצרים במח העצם. הוא ידע גם כי לחלק קטן מאד מאוכלוסיית אירופה – בערך אחוז אחד – קיימת מוטציה המקנה להם חסינות מפני נגיף ה- HIV. אותה מוטציה מעוותת את ‘ידית הכניסה לתא’ (קולטן ששמו CCR5) שהנגיף נעזר בה כדי לחדור לתא. מה יקרה, תהה האטר, אם בגופו של בראון יושתלו תאי מח עצם הניחנים בחסינות לנגיף?

האטר העז לקוות כי תאי מח העצם החדשים ייקלטו היטב בגופו של בראון, וייצרו תאי דם לבנים שיהיו עמידים בפני הנגיף. על הדרך, הוא גם התכוון לרפא את בראון מהסרטן. אך כדי לעשות כל זאת, היה עליו למצוא תורם מח עצם שיהיה דומה מספיק מבחינה חיסונית לבראון, ובנוסף יישא גם את המוטציה הספציפית הנדרשת.

למזלו של בראון, בגרמניה רשומים יותר מ- 2.5 מיליון בני-אדם במאגר התורמים, ותוך זמן קצר אותרו 267 תורמים שעשויים להתאים לבראון, ואחד מהם נשא את המוטציה הנדרשת. בשנת 2007 הושתל מח העצם החסין בגופו של בראון. ההשתלה לא עברה היטב, ושנה לאחר מכן חזרו הרופאים על הפרוצדורה, הפעם בהצלחה מלאה. הסרטן נעלם מגופו של בראון, ובדיקות הראו כי מספר נגיפי ה- HIV התמעט בהדרגה, בזמן שתאי הדם הלבנים גדלו במספר וחזרו למלא את תפקידם ולהגן על הגוף מפולשים זרים. בראון הפסיק לקחת את הקוקטייל, ובשנת 2009 התפרסמו תוצאות המחקר באחד מכתבי העת הרפואיים הנחשבים ביותר –New England Journal of Medicine – ורוב הרופאים המומחים מסכימים כיום כי בראון נרפא לגמרי מן הנגיף. הם גם מסכימים שלשם כך היה צורך בהליך רפואי מורכב, מסוכן ויקר, מהסוג שקשה להאמין שניתן ליישמו על 23 מיליון הנשאים העניים באפריקהה, או אפילו על הנשאים האמידים במערב.

אבל יש תקווה לעתיד.

להנדס מחדש את האדם

תחום ההנדסה הגנטית מוכר לנו כבר ארבעים שנים, מאז גילויים של האנזימים – המכונות הביולוגיות שבתוך התאים – הראשונים שהיו מסוגלים לחתוך את הקוד הגנטי של התאים ולהחדיר לתוכו מקטעים חדשים. הקוד הגנטי מכיל את הוראות ההפעלה של כל תא, ומוטציות שנופלות בו קובעות כיצד יפעל התא וגם מהן המולקולות שיציג על פניו. מוטציה מהסוג הנכון יכולה, כפי שכבר ראינו, להעלים את ידיות האחיזה הנחוצות לנגיף ה- HIV כדי לחדור לתא. רוב הנשאים למוטציה זו רכשו אותה באופן טבעי – כלומר, מהוריהם. אך האם אנו מסוגלים לתכנת מחדש תאים – להנדס את הקוד הגנטי שלהם – כדי להחדיר לתוכם את המוטציה הנחוצה ולהגן עליהם מפני נגיף ה- HIV?

התשובה, כפי שהוכיח יואט קאן בחודש האחרון, חיובית.

קאן, העומד בראש קבוצת חוקרים באוניברסיטת קליפורניה סאן פרנסיסקו, הסתמך במחקרו על שתי פריצות דרך מהעשור האחרון: יצירה קלה ונוחה של תאי גזע, ותכנות פשוט ויעיל של הקוד הגנטי.

קאן השתמש בתאים אנושיים והפך אותם במעבדה ל- ‘תאי גזע מושרים’ – כלומר, לתאים המסוגלים ליצור מחדש את כל רקמות הגוף השונות. רבים צופים שלתאים אלו יש חשיבות עצומה ברפואת העתיד, מאחר שניתן ליצור אותם מתאים שנלקחו מגופו של המטופל – וכך לוודא שהמטופל לא יפתח כנגדם תגובה חיסונית כאשר יושתלו מחדש.

לתוך תאי הגזע המושרים של קאן הוחדרה המוטציה בגנים המקודדים ל- CCR5, אותה ידית אחיזה של הנגיף. החדרת מוטציה ספציפית לתוך הקוד הגנטי של התא אינה מטלה קלה, ועד לפני עשרים שנים היא הייתה מייגעת, יקרה ורצופת סכנות עבור החולה. בחלק מהמקרים נגרם נזק לקוד הגנטי גם במקומות אחרים מהרצוי, והמטופלים פיתחו סרטן כתוצאה מהטיפול עצמו. אלא שקאן השתמש בשיטה החדישה ביותר במעבדה להנדסה גנטית, שכבר היום ברור כי תחולל מהפכה בתחום: שיטת ‘קריספר-קאס’ (CRISPR-Cas).

לתכנת מחדש את הקוד הגנטי

בתחום ההנדסה הגנטית, המצאה רודפת המצאה ושימוש רודף פיתוח. בסוף שנת 2013, הודיעו שתי קבוצות כי הצליחו לשנות את פעולתם של כמעט כל אחד ואחד מ- 20,000 הגנים שנמצאים בקוד הגנטי האנושי. כדי שתבינו את גודל ההישג, מחקר דומה שהתחיל ב- 2007 הושלם בהצלחה רק ב- 2013 – ועלה למשלם המיסים מאה מיליון דולרים. ההבדל? החוקרים מלפני שש שנים עשו שימוש בכלי ההנדסה הגנטית המשוכללים ביותר שהיו קיימים בשנת 2007. מאז, בתחילת 2013, פותחה שיטת קריספר-קאס, ותוך פחות משנה שינתה את פני ההנדסה הגנטית.

השיטה מסתמכת על העובדה (המדהימה בפני עצמה) שלחיידקים רבים יש מערכת חיסון פעילה, שהם נעזרים בה כדי להילחם בנגיפים. הנגיפים מנסים לשעבד את החיידקים לצרכיהם, ולשם כך מחדירים רצפים קצרים של קוד גנטי נגיפי, שאמורים לגרום לחיידקים לבצע כרצונם. אלא שהחיידקים אינם קוטלי קנים. באמצעות חלבונים המכונים קאס (Cas), מסוגלים החיידקים לפרק את הקוד הגנטי הנגיפי שחודר אליהם. אך קאס הוא אנזים ‘טיפש’, נטול יכולת בחירה משל עצמו. כדי שקאס יזהה את הקוד הגנטי הנגיפי, החיידק צריך להזין לאנזים את הוראות הזיהוי, בצורה של רצף רנ”א הדומה לזה של הנגיף. וכאשר הנגיף מושמד, החיידק מלקט את הרצפים הגנטיים שהשאיר מאחוריו ושאינם מזיקים עוד, כדי שיוכל להזין אותם לקאס בפעם הבאה שנגיף דומה תוקף אותו. רצפים אלו מכונים בשם קריספר (Clustered Regularly Interspaces Short Palindromic Repeats).

ואיך כל זה קשור להנדסה גנטית בבני-אדם? כדי לבצע שינויים בגנים בתאים, אנחנו צריכים לחתוך את הקוד הגנטי באופן מדויק ביותר. דיוק שכזה היה כמעט בלתי-אפשרי בעבר, אך מערכת קריספר-קאס מגיעה אליו בקלות. המדענים צריכים רק להחליט באיזו נקודה בקוד הגנטי הם רוצים לפגוע, לייצר את רצף קריספר המתאים (אותו ניתן לסנתז בעלות של דולרים בודדים במעבדה) כדי להנחות את קאס לשם, ולצפות בהנאה ובסיפוק כאשר התאים בצלחת הפטרי עוברים תוך שעות ספורות שינוי שדרש בעבר שנים של עבודה.

“בעבר היה מאד קשה למדענים ליצור את השבר באזור ממוקד בדנ”א.” מסביר דר’ איל הנדל, המבצע כיום מחקר פעיל בשיטת קריספר-קאס. “הטכנולוגיות הקודמות פעלו בצורה יעילה מספיק, אבל היה מאד קשה ליישם אותן במעבדות. רק למעבדות מאד ייחודיות ומוקדשות לעניין הייתה את היכולת להשתמש בטכנולוגיות הקודמות. הקריספר, לעומת זאת, מסתמך על כלים מאד בסיסיים של ביולוגיה מולקולרית שנמצאים בכל מעבדה. מעבדה סטנדרטית יכולה להשתמש בקלות בכלי הזה, והתוצאה מאד מרשימה.”

קאן עצמו השתמש בשיטת קריספר-קאס כדי לחסן את תאי הגזע שלו מפני HIV. הוא תיכנת מחדש את תאי הגזע, לחסן אותם מפני נגיף ה- HIV. כאשר תאי הגזע התמיינו מחדש ויצרו תאי דם לבנים, הוא הראה כי גם תאי הדם הלבנים חסינים מפני הדבקה בנגיף בצלחת הפטרי. הוא אמנם לא השתיל את התאים בגופו של נשא HIV, אך אין סיבה שהתוצאות לא יתורגמו לניסויים קליניים בבני-אדם כבר בשנה-שנתיים הקרובות.

הזווית הישראלית

בישראל קשה עדיין למצוא מומחים לקריספר-קאס, אולי שלא במפתיע מאחר שהשיטה זכתה לשכלולים פורצי-הדרך שלה רק לפני שנה. עם זאת, הדור הבא של החוקרים כבר משתלם בשיטה במעבדות מחקר מסביב לעולם.

איל הנדל עשה דוקטורט בביולוגיה במכון וייצמן, ועושה כרגע פוסט-דוקטורט בסטנפורד. הוא פיתח כלי חדש שהתפרסם לאחרונה בכתב העת המדעי Cell Reports, שיהיה זמין לשימוש בכל מעבדה ויאפשר לחזות מראש מה תהיה מידת ההצלחה בקריספר-קאס בתאים שונים ועל גנים שונים.

“החוזק הגדול ביותר של הכלי הזה הוא שאנחנו יכולים לקחת חולים כגון חולי אנמיה חרמשית, ולבודד מהם תאי גזע של מערכת הדם.” הוא אומר. “בעזרת הטכנולוגיה של הקריספר נתקן במבחנה את המוטציה שאחראית למחלה. אבל לפני שנחזיר את התאים האלה לגוף החולה, צריך לוודא שהתיקון היה מוצלח ושהצלחנו לתקן מספר גדול מספיק של תאים. בעזרת הטכנולוגיה הזו אנחנו יכולים לוודא את זה.”

הכלי הממוחשב של הנדל אמור לזרז את הגעת הטכנולוגיות לניסויים קליניים בבני-אדם, ובתקווה ישפר גם את סיכויי ההצלחה שלהן לעבור את המבדקים.

“הרשויות בארה”ב מאד מחמירות ומקפידות, ודורשות ניסויים מאד מורכבים על מנת להוכיח שטיפולים חדשים בהנדסה גנטית לא יגרמו לסרטן.” הוא מסביר. “יש דרישה לרצף את הדנ”א בצורה מאד מעמיקה כדי להראות שאין שינויים לא-רצויים בגנום. החוזק המרכזי של הכלי שלנו הוא בידיעה האם הצלחנו ליצור את השינוי הנכון במקום הנכון. במקביל אנחנו משתמשים בכלים חישוביים נוספיים המסוגלים גם לחזות עבורנו באלו מקומות אחרים היו יכולים להיווצר שינויים לא-רצויים בקוד הגנטי, כדי שנוכל לבדוק גם את המקומות הללו.”

הפיתוח של הנדל ממחיש אמת גדולה במיוחד בנוגע למחקר מדעי כיום: חוקרים מייצרים כלים שישמשו אחרים במחקריהם. בדרך זו, המחקר כולו מואץ קדימה, והמדע והאנושות רק מרוויחים בתהליך. תהליך התפתחות מואצת זה מנבא טובות אודות התקדמות הרפואה ויכולתנו העתידית להבין ולהילחם טוב יותר במחלות מכל הסוגים. הנדל מבין היטב את הצורך בשיתופיות, ואת הדרך בה הוא יסייע לחברה כולה.

“החלטנו שלא להוציא פטנט על הטכנולוגיה.” הוא אומר. “זה כלי דיאגנוסטי שיכול לשרת הרבה מאד מעבדות, וכרגע בעצם המטרה היא לשפר את הטכנולוגיות האלה כדי שיגיעו ליעילות הדרושה לצרכים של רפואה גנית וביו-טכנולוגיה. הכלי שלנו יעזור למעבדות האלו להתקדם לכיוון הזה, ולכן שחררנו אותו לרשות הכלל. אנחנו אפילו עובדים על כלי שיהיה פתוח לציבור הרחב ברשת, ומעבדות וחברות בתעשייה יוכלו להשתמש בו באופן חופשי ובלי ליצור עמנו קשר.”

בהתאם לרוח השיתופיות שמפגין הנדל, הוא מתכוון לחזור לארץ בשנים הקרובות ולהקנות לחוקרים ישראליים במדעי החיים את הידע בשימוש בשיטת הקריספר-קאס. “אני מאמין שאיכות המדע בארץ משתווה לאיכות המדע במרכזים המובילים בארצות הברית ובאירופה, ויש לנו את היכולות להוביל ולפתח ולהגיע להישגים מקבילים לאלו של המדענים בחו”ל.” הוא אומר, ומוסיף כי, “מבחינתי האישית, אני רוצה לגדל את המשפחה שלי ואת הילדים שלי בישראל.”

סיכום

בשלב זה אפשר כבר לומר את המילים הנכספות: קיימת כבר תרופה ל- HIV ולמניעת איידס. היא נוסתה בשטח (על בן אדם אחד), אך בעלות טיפול עצומה ותוך שהיא מחייבת קיומו של מאגר תורמים גדול שחלקם ניחנים במוטציה הנחוצה. בקיצור, התרופה עדיין אינה פרקטית לאנושות בכללותה. אבל זה היה גם מצבו של הפניצילין כאשר פלמינג גילה אותו לראשונה. נדרשו עוד עשרים שנים עד שהאנטיביוטיקה הפכה להיות זמינה לכולם במחירים אפסיים.

אני מאמין – ואין כל סיבה לחשוב אחרת – כי זה יהיה גם גורלה של התרופה לנגיף ה- HIV ולמחלות רבות אחרות. בעידן זה, בו המצאה רודפת המצאה, בו מדענים מכל העולם יוצרים חידושים ופיתוחים מתוך כוונה מוצהרת לסייע לחוקרים אחרים, קשה מאד להאמין כי תימצא המחלה שתצליח לעמוד גם בפני הכלים שהולכים ומשתכללים מדי שנה. ולתמיכה נוספת מצטרף מחקר חדש שהתפרסם עוד בזמן שכתבתי את המאמר הנוכחי, ומראה שאפשר להשתמש בשיטת CRISPR-Cas כדי לגזום את הקוד הגנטי של נגיפי HIV ישירות מתוך התאים האנושיים שהודבקו, ולמנוע הדבקה מחודשת.

לא משוכנעים?

זכרו: התרופה ל- HIV אינה בגדר חלום או פנטזיה. העקרונות הבסיסיים מאחוריה כבר מובנים. היא כבר הומצאה, והיא כבר כאן.

עכשיו הגיע הזמן למצוא את הדרך להביא אותה לכולם.

עוד בנושא באתר הידען:

• למפות את המבנה הגבישי של הנוגדנים לנגיף האיידס
• אין כניסה ל-HIV
• אי הקופים – בחיפוש אחר מקור מחלת האיידס