אין כניסה ל-HIV / קארל ג’וּן וברוס לוין

מדענים הצליחו לחסום את כניסתם של נגיפי HIV לתוך תאים מסוימים במערכת החיסון של אדם אחד וכך מנעו את התפתחות המחלה.

מדענים הצליחו לחסום את כניסתם של נגיפי HIV לתוך תאים מסוימים במערכת החיסון של אדם אחד וכך מנעו את התפתחות המחלה. אבל הטיפול חסר התקדים הזה מסוכן וכנראה חד-פעמי. האם אפשר למצוא דרך בטוחה יותר שתוכל לסייע למיליוני נשאים אחרים?
לפני קצת יותר משלוש שנים פרסם צוות רפואי מברלין את תוצאותיו של ניסוי יוצא דופן שהדהים את קהילת חוקרי ה-HIV.

הקבוצה הגרמנית נטלה דוגמה של מֵחַ עצם, מקור תאי מערכת החיסון בגוף, מתורם (או מתורמת) אנונימי בעל עמידות טבעית תורשתית בפני HIV. אחר כך השתילו החוקרים את התאים בגופו של גבר חולה לויקמיה, שהיה מאובחן כנשא HIV יותר מעשר שנים. הסיבה להשתלת מֵחַ העצם הייתה אמנם טיפול בלויקמיה, אבל חברי הקבוצה קיוו שההשתלה גם תעניק לחולה די תאים עמידים בפני HIV כדי לשלוט בזיהום הנגיפי שלו. הטיפול עלה על כל הציפיות. ההשתלה לא רק צמצמה את כמות ה-HIV בדמו של המטופל, אלא גם סילקה מגופו כל זכר של הנגיף הניתן למדידה, ואפילו ברקמות רבות שבהן הוא עשוי להסתתר במצב רדום. החוקרים הגרמנים הופתעו כל כך מן התוצאות החיוביות המרהיבות האלה עד שהמתינו כמעט שנתיים לפני שהעזו לפרסם את הנתונים.

והחדשות אכן נראו טובות מדי. ועם זאת חמש שנים לאחר הטיפול הראשוני, ואף שהפסיק ליטול תרופות אנטי-רטרוֹוירליות הנלחמות ב-HIV, אין שום סימן לנגיף בגופו של “המטופל מברלין” (שאחר כך חשף את זהותו: טימותי ריי בראון מקליפורניה). מתוך יותר מ-60 מיליוני בני אדם שנדבקו בעשורים האחרונים בנגיף הגורם לאיידס, בראון הוא האדם היחיד עד כה שהנגיף סולק מגופו בתהליך שתועד בקפידה.

תצרף משובש: נגיפים מסוג HIV (חלקים אדומים באיור הרעיוני הזה) נצמדים בדרך כלל לחלבון הבולט מפני השטח של תאי חיסון (חלקים לבנים). מדענים מקווים שהסרת הבליטות תעשה את תאי החיסון עמידים בפני HIV.

מסיבות רבות אי-אפשר ליישם את הגישה הזאת בקנה מידה רחב. אחת העיקריות שבהן היא השלב הראשון והמסוכן מאוד בטיפול: הרס מערכת החיסון המקורית של המטופל. אבל ההצלחה הבלתי צפויה העניקה לחוקרים ברחבי העולם השראה לחפש דרכים בטוחות וזולות יותר ליצירת מערכת חיסון חדשה, עמידה בפני HIV, כמו זאת שקיבל בראון. הישג כזה יאפשר לרופאים לסגור למעשה את הדלת בפני הנגיף הגורם לכשל החיסוני ולמנוע ממנו להתפשט מתא לתא בגוף. בסופו של דבר, מערכת החיסון המשופרת תסלק כנראה את הנגיף גם ממקומות המסתור השונים שלו בגוף. במקום להמשיך לצעוד בעקבות הטיפולים המקובלים עד כה, המסתפקים בדיכוי הנגיף, תאפשר הגישה החדשה, המחקה את הטיפול הברלינאי, אם תצליח, לסלק את הנגיף וכך לרפא את המחלה שהוא גורם.

למעשה, אנחנו ועמיתינו סבורים שיש בידנו דרך קלה יותר להעניק לנשאי HIV מערכת חיסון כמו זאת העומדת בבסיס הצלחת הטיפול בברלין. השיטה הוכיחה את עצמה במעבדה, ואנו עורכים עתה ניסויים קליניים ראשוניים בקבוצה קטנה של נשאי HIV. מלאכה מרובה לפנינו ואיננו בטוחים שהטיפול יהיה יעיל, אבל השחרור המתמשך של המטופל מברלין מן הנגיף והתוצאות המקדמיות שלנו מעניקים לנו תחושה שאנו מפתחים טיפול שעשוי לשנות את חייהם של המיליונים הנושאים כיום את הנגיף בגופם.

כוונון עדין של מערכת החיסון

הגישה שלנו לבניית מערכת חיסון שתילחם ב-HIV מתבססת על מחקר העוסק בשני אתגרים הקשורים זה בזה. ראשית, המדענים חייבים להבין כיצד לשדרג את מערכת החיסון כנגד HIV. ושנית, הם חייבים למצוא דרך שתמנע מן הנגיפים להיכנס לתאים המועדפים עליהם, תאי CD4+, הידועים גם כתאי T מסייעים. תאי T מסוימים אלה משמשים שחקני הגנה מרכזיים של מערכת התגובה החיסונית. הם מתאמים את יחסי הגומלין בין סוגים רבים ושונים של תאי חיסון אחרים. כש-HIV מדביק בפעם הראשונה תא T מסייע, הוא אינו גורם נזק ממשי. ואולם, אחרי כן, כשתא החיסון מופעל כדי להילחם בזיהום כלשהו, הוא משחרר במקום זאת עותקים נוספים של HIV. למרבה הצער, בסופו של דבר הנגיפים ממיתים את התאים המתאמים האלה ומקטינים את כושרה של מערכת החיסון להילחם בזיהומים רבים אחרים. בדרך זו מנטרל ה-HIV, באופן סלקטיבי, את השחקנים המיומנים ביותר של מערכת החיסון. ככל שפוחת מספרם כך פוחתת יכולתו של הגוף להילחם בזיהומים. ובסופו של דבר, פורצת מחלת האיידס – השלב האחרון, המאופיין בזיהומים קטלניים.

לא קל למצוא דרך לתגבר את מערכת החיסון, לא כל שכן להגן על תאי T מסייעים. ואולם, כשהתפרסמו החדשות מברלין, כבר חלה התקדמות בשתי החזיתות, על אף גישות המחקר השונות.

זה שנים מנסים מדענים החוקרים סרטן או זיהומים נגיפיים למצוא דרך להמריץ את מערכת החיסון. אחת הדרכים היא להוציא תאי T ממטופל, לחשוף אותם לחומרים שגורמים להם להתרבות ולהיעשות פעילים יותר נגד סרטן או נגד נגיפים, ואז להחזיר את התאים המתודלקים האלה לגופו של המטופל. שנינו הצטרפנו למאמץ הזה לפני 20 שנה, כשלוין בא לעבוד עם ג’ון במכון הקרוי כיום המרכז הרפואי הלאומי הצבאי על שם וולטר ריד בעיר בֶּתֶסְדָה שבמרילנד. בהתבסס על עבודות של אחרים, בייחוד של פיליפ גרינברג וסטנלי רידל ממכון פרד הטצ’ינסון לחקר הסרטן בסיאטל ושל מלקולם ברנר וקליונה רוני, כיום במכללת ביילור לרפואה ביוסטון, התחלנו בניסויים לשפר את השיטות לגידול תאי T מחוץ לגוף. בימים ההם היה אפשר לגדל תאי T מתורם בתרבית במעבדה רק בעזרת תערובות מורכבות של שליחים כימיים או במיצוי סוג אחר של תאים מדמו של התורם, תאים דנדריטיים, שבתנאים רגילים מורים לתאי ה-T להתבגר ולהתחלק באופן נמרץ.

חשבנו שנוכל לפשט את התהליך באמצעות יצירת תאים דנדריטיים מלאכותיים. לקחנו כדוריות מגנטיות זעירות, קטנות אך במעט מתאי T, והצמדנו אל פני השטח שלהן שני חלבונים הדומים למולקולות המצויות על תאים דנדריטיים. כשערבבנו את הכדוריות עם תאי T במבחנה הן התגלו כיעילות מאוד במשימה שלה הן יועדו. החלפת הכדוריות בערך כל שבועיים אפשרה לנו לשמור על מושבה של תאי T פעילים יותר מחודשיים, שבמהלכם הם התחלקו להם בשמחה והגדילו את מספרם פי טריליון.

כשהתחלנו לבחון את הגישה שלנו בדגימות דם שנלקחו מנשאי HIV מתנדבים, גילינו להפתעתנו שתאי T שיצרנו פיתחו יכולת ניכרת, אם כי זמנית וחולפת, לבלום את התקדמות ה-HIV. פרסמנו את התוצאות ביוני 1996, עוד לפני שידענו מדוע שיטת הכדוריות המגנטיות שלנו לגידול תאי T מגבירה את עמידותם בפני הדבקה ב-HIV. אבל בהמשך השנה צץ רמז חשוב שבסופו של דבר עזר להסביר את התעלומה.
השער לזיהום

בזמן שפיתחנו את המערכת לגידול תאי T גילו חוקרים אחרים נקודת תורפה חשובה באופן שבו HIV תוקף תאים. כבר בימיה הראשונים של מגפת האיידס זיהו חוקרים קבוצה קטנה של אנשים בעלי חסינות גבוהה בפני HIV שנחשפו לנגיף פעמים רבות. לקראת סוף 1996, בפרץ של פרסומים מדעיים, דיווחו כמה מעבדות שחלבון הקרוי CCR5, המצוי על פני השטח של תאי T מסייעים ושל כמה סוגי תאים אחרים, משמש שער כניסה ל-HIV. יותר מכך, חוקרים הראו שאנשים החסרים את החלבון באופן טבעי אינם נדבקים.

היעדר שער הכניסה נובע מהשמטה של 32 נוקלאוטידים (האותיות A, T, C ו-G באלף-בית של הדנ”א) בגן המכיל את הקוד לייצור חלבון המעטפת הזה. ההשמטה גורמת לייצור גרסה מקוצרת של CCR5 שאינה מסוגלת להגיע אל פני השטח של התא. כאחוז אחד מבני הגזע הלבן יורשים מהוריהם שני עותקים של הגן הפגום הזה, המכונה CCR5-Delta32, ולכן תאי T שלהם עמידים ביותר בפני הידבקות ב-HIV. המוטציה נדירה בקרב אמריקנים ילידים, אסיאתים ואפריקנים. מלבד הייחוד הגנטי הזה, נראה שבעלי המוטציה הם אנשים בריאים, אם כי ייתכן שהם פגיעים יותר לנגיף הנילוס המערבי.

אנשים שירשו רק עותק אחד של CCR5-Delta32 עלולים להידבק ב-HIV, אבל אצלם הזמן הממוצע החולף מן ההדבקה הראשונית ועד השלבים המאוחרים של המחלה ארוך יותר. חוקרים הראו ששליחים כימיים טבעיים, הקרויים בתא-כמוקינים, מסוגלים לחסום קולטן CCR5 תקין וכך למנוע את קישורו ל-HIV. ואכן, חסימת הקולטן CCR5 היא הבסיס למשפחה שלמה של תרופות נגד HIV. למרבה הצער, קשה מאוד לחסום בקביעות את כל הקולטנים האלה בכל התאים שנושאים אותם באמצעות כמות גדולה דיה של מולקולות תרופה שתמנע לגמרי כניסה של נגיפים. נוסף על כך, HIV עלול לעבור מוטציה שתאפשר לנגיפים להתחמק מן החסימה. הנגיפים האלה, שעברו שינוי קל, יכולים אפוא להיכנס בשער ה-CCR5 ולהיכנס לתאי T.

גילוי תפקידו של CCR5 בהידבקות ב-HIV סייע להסביר מדוע תאי T שגידלנו באופן מלאכותי היו עמידים. הפעלת תאי T באמצעות כדוריות גרמה להם, מסיבה כלשהי, לסגור את קו הייצור של חלבוני CCR5. ללא שערים פעילים, ה-HIV אינו יכול להיכנס לתאים.

בשלב הזה תהינו אם נוכל לנצל את גילוי ה- CCR5ולשלב אותו בשיטה שזה עתה שיפרנו לגידול תאי T כדי ליצור טיפול חדש נגד HIV. הרעיון הביא לידי שיתוף פעולה עם קריסטן הֶג’ ודייל אנדו, שניהם מחברת הביוטכנולוגיה Cell Genesys מסן פרנסיסקו, שיצרה תאי T בעלי שינוי גנטי שגרם להם לחפש תאים שנדבקו ב-HIV ולתקוף אותם. הצעד ראשון להשגת המטרה היה לבצע ניסויים קליניים בבני אדם כדי לבחון את בטיחות השימוש בתאים אלה. נוסף על כך, הניסוי נועד לבדוק את בטיחות השימוש בתאי T שגודלו בשיטת הכדוריות המגנטיות שלנו והתרבו במידה ניכרת. התאים התגלו כבטוחים לשימוש ושרדו שנים לאחר העירוי. אבל לשינוי הגנטי המסוים שבדקנו הייתה רק השפעה צנועה על התרבות HIV בגופם של המטופלים. בסופו של דבר, סגרה החברה את הפרויקט.
לבנות תא עמיד בפני HIV

ב-2004, כמה שנים לאחר שעברנו שנינו לאוניברסיטת פנסילבניה, הגיע אנדו לביקור במעבדה החדשה שלנו והציע ניסוי שני. המעסיקה החדשה שלו, חברת Sangamo BioSciences, פיתחה זמן קצר קודם לכן שיטה לחיתוך גדילי דנ”א של גנים במקומות שנבחרו בקפידה. השיטה הזאת שונה באופן מהותי מגישות אחרות והרבה יותר יעילה מהן, מפני שהיא מאפשרת להתמקד ברצף גנטי מסוים ולערוך אותו. עד אז לא הייתה בידי החוקרים דרך טובה לקבוע אילו גנים, או חלקי גנים, הם משנים.

השיטה שפיתחו בחברת סנגמו, ושעליה דיבר אנדו, מבוססת על שני סוגי חלבונים המאפשרים למחוק קטע של גן המצוי כבר במקומו בדנ”א. הסוג הראשון הוא חלבונים מסוג “אצבעות אבץ”, מולקולות חלבון המצויות באופן טבעי בתאים ונקשרות לדנ”א במהלך שעתוק הגן. שעתוק הוא התהליך שבמהלכו מותמר המידע המצוי במולקולת הדנ”א למולקולת רנ”א הדרושה לבניית החלבון שהגן מקודד. בני אדם מייצרים כ-2,500 חלבוני אצבעות אבץ שונים, וכל אחד מהם נקשר לרצף שונה ומסוים של נוקלאוטידים במולקולת הדנ”א.

מדענים עמלו שנים כדי למצוא דרך לתכנן ולייצר חלבונים מלאכותיים מסוג אצבעות אבץ שיוכלו להיצמד לכל רצף דנ”א רצוי, כמו חלק מן הגן ל-CCR5. אנדו הציע שסנגמו תייצר מספריים מותאמים לחיתוך דנ”א. בשלב הראשון היא תייצר חלבונים מסוג אצבעות אבץ שייצמדו לשני קצות הרצף שאנו רוצים למחוק, ואחר כך מדעני החברה יחברו לכל אחד מהחלבונים האלה חלבון שני – אנזים הקרוי נוקלאז, המסוגל לחתוך גדילי דנ”א. החלק של אצבעות האבץ בתצמיד יזהה את האזור בדנ”א שצריך לחתוך, והנוקלאז יבצע את המלאכה. באמצעות פיתוח זוגות נכונים של אצבעות אבץ תוכל חברת סנגמו להתמקד באזור המסוים של הגן CCR5 שאנו מעוניינים בו בלי לפגוע בטעות בגנים אחרים.

לאחר שנוקלאזות אצבעות האבץ יחתכו את קטע הדנ”א הרצוי ייכנס לפעולה מנגנון התיקון העצמי של התא. המנגנון יזהה את הקטיעה בדנ”א ויחבר את הקצוות הפרומים תוך כדי סילוק או הוספה של כמה נוקלאוטידים. מנגנון התיקון עצמו ידאג אפוא שהגן הערוך לא יוכל עוד לייצר עותק פעיל של CCR5.

לאחר שאנדו סיים להציג את הצעתו ועזב את המעבדה אחד מאתנו (ג’ון, שניחן בדרך כלל ברוח אופטימית למדי) פנה לעמיתו ואמר, “כן, בטח, כאילו שזה הולך לעבוד!” אבל היה שווה לנסות. מלבד היותה בררנית מאוד במחיקת הקטע בגן CCR5, מערכת אצבעות האבץ משכה את לבנו מפני שחלבונים אלה זקוקים לזמן פעולה קצר ואינם משאירים אחריהם עקבות בתא.

המטופל מברלין מעורר תקוות

כשנפוצו הידיעות על הטיפול המוצלח לכאורה במטופל מברלין כבר קיבלנו אישורים ממנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) וממכוני הבריאות הלאומיים של ארה”ב (NIH) להתחיל במחקרי בטיחות בבני אדם. החדשות הגבירו את ביטחוננו שמתן עירוי דם המכיל תאי T בעלי גנים מוטנטיים ל-CCR5 יפגע באופן ניכר ב-HIV שבגוף המטופלים, בייחוד מפני שהטיפול הניסיוני שעליו דיווחו גֶרוֹ הוּטֶר ועמיתיו מברלין היה ניסוי שאפשר לבצעו אולי רק פעם בחיים. אחד המטופלים שלהם, שאובחן כנשא HIV לפני יותר מעשר שנים והגיב יפה לטיפול בתרופות אנטי-וירליות, לקה, בלי קשר ל-HIV, גם בלויקמיה מיאלואידית. הוא עבר כימותרפיה, אבל הסרטן התפרץ שוב. הדרך היחידה שנשארה להציל את חייו הייתה השתלת מֵחַ עצם, תהליך שבו משחזרים למעשה את כל מערכת החיסון של אדם אחד (שבכללה כל תאי T) בגופו של אדם אחר.

הוטר החל לסרוק את מאגרי המידע האירופיים כדי למצוא תורמי מֵחַ עצם פוטנציאליים, כאלה שהמאפיינים שלהם יתאימו לאנטיגנים הלויקוציטיים האנושיים (HLA) של המטופל שלו. מדובר בקבוצה של חלבונים שבאמצעותם מבדילה מערכת החיסון בין רקמות הגוף שלה ובין רקמות של יצור אחר. התאמת HLA בין המושתל ובין התורם הכרחית כדי למנוע מן התאים המושתלים לראות בגוף החדש גוף זר ולהתקיף אותו (מצב שבו השתל דוחה את המאחסן, GVHD) וכדי למנוע את דחיית השתל בידי רכיבים שנשארו ממערכת החיסון הקודמת של המטופל.

אבל הוטר לא הסתפק בזה. הוא קיווה למצוא תורם בעל סמני HLA מתאימים שיישא גם שני עותקים של המוטציה CCR5-Delta32. השתלת מֵחַ עצם מתורם כזה עשויה לספק למושתל, נשא ה-HIV, מערכת חיסון חדשה שתהיה עמידה בפני הנגיף שנשאר בגופו.
למרבה התדהמה, לאחר שהוטר סרק את מאגרי הנתונים ובחן גנים של יותר מ-60 תורמים אפשריים הוא מצא מועמד מתאים. (החיפוש היה מסובך מפני שאזור ה-HLA בגנום שונה מאוד מאדם לאדם ומפני שהגנים ל-HLA אינם מצויים בכרומוזום שבו מצוי הגן ל-CCR5.) הוטר והמטופל היו בני מזל שכן מעט מאוד אנשים נושאים את המוטציה בשני עותקי הדנ”א שלהם. והמזל שיחק להם גם מפני שדגם ה-HLA של המטופל מברלין היה דגם נפוץ מאוד. (כדי להמחיש כמה נדיר השילוב הזה נזכיר כי חוקרים ברחבי העולם ניסו לחזור על הניסוי הגרמני, אך עד כה הם לא מצאו שני תורמים בעלי צירוף סמני HLA ומוטציות CCR5 מתאימים.)

בסופו של דבר, נזקק המטופל מברלין לשתי השתלות של מֵחַ עצם מן התורם כדי לרפא את הלויקמיה שלו. ועם זאת יותר מחמש שנים לאחר ההשתלות, שבמהלכן לא קיבל טיפול תרופתי אנטי-רטרווירלי בכלל, לא מצאו הרופאים שום סימן ל-HIV בדם, בכבד, במעיים, במוח, בלימפה או בפלזמה שלו, גם באמצעות השיטות המולקולריות הרגישות ביותר. איש אינו יודע אם ה-HIV אכן סולק מכל רקמה בגופו של המטופל מברלין והוא הגיע למצב של “ריפוי סטרילי” מפני שה-HIV מחדיר את הגנים שלו לכרומוזומים של תאים שונים שבהם הוא יכול להמתין במצב רדום במשך שנים [ראו: האם אפשר לרפא איידס?, סיינטיפיק אמריקן ישראל, פברואר 2009]. כמו כן לא ידוע אם יש בכלל צורך בהרס מוחלט של כל הנגיפים בגופו מפני שכעת מערכת החיסון שלו מסוגלת לחסל כל התפרצות נוספת שלהם – מצב של “ריפוי למעשה”. מכל מקום המטופל אינו זקוק עוד לתרופות אנטי-רטרווירליות והוא משוחרר מכל נגיף בר-זיהוי. (אבל הוא צריך כמובן ליטול תרופות לשמירה על מֵחַ העצם המושתל שלו.)

למרבה הצער, הניסוי הגרמני עשוי להישאר הדוגמה היחידה לריפוי מ-HIV במשך שנים רבות. לא זו בלבד שהשילוב המתאים של HLA ושל מוטציות גנטיות בין התורם למושתל הוא שילוב נדיר ביותר, אלא אף שגישה מסוימת זו גם יקרה מאוד (בבית החולים שלנו עולה השתלת מֵחַ עצם לפחות 250,000 דולר) ודורשת כימותרפיה נמרצת, השתלה מסוכנת של מֵחַ עצם ותלות לכל החיים בתרופות נגד דחייה. למעשה, המטופל מברלין החליף סדרת בעיות אחת, נשאות של HIV (וסרטן הדם), בסדרת בעיות אחרת, המאפיינת מטופלים מושתלי איברים. רוב הנשאים המסוגלים לנהל אורח חיים בריא ופורה, פחות או יותר, באמצעות תרופות נגד HIV, על אף תופעות הלוואי הניכרות שהן גורמות וההוצאות הכספיות במשך כל החיים, יהססו לפני שיערכו עסקת חליפין כזאת. למטופל מברלין, שלקה בלויקמיה קטלנית, לא הייתה כמובן ברירה אחרת.

אף על פי שהממצאים מברלין עודדו אותנו, ידענו גם שייתכן כי ההשמטה בגן ל-CCR5 במערכת החיסון המושתלת אינה הסיבה היחידה להיעלמות לכאורה של HIV מגופו של המטופל: אולי מאגר חלקיקי ה-HIV הרדומים כבר חוסל בשנים שבהן נטל תרופות אנטי-רטרווירליות, או אולי לא נשאר בכלל HIV בגופו לאחר שמערכת החיסון שלו הושמדה בעת ההכנות להשתלה, או אולי ההתקפה היחידה של GVHD שאיימה על חייו לאחר הטיפול הרסה גם את התאים האחרונים בגופו שהיו מודבקים ב-HIV לפני שהרופאים דיכאו את התגובה החיסונית באמצעות תרופות. (רק בין תאומים זהים יש התאמה מושלמת של HLA.) ובכל זאת, ההשמטה בגן CCR5 נשארה ההסבר הסביר ביותר להצלחת ההשתלה, ולכן המשכנו בלהיטות בניסויים שלנו.

הניסויים הקליניים בעיצומם

בשעה שהחדשות מברלין יצאו לאור, פיתחה חברת סנגמו, כמובטח, מערכת נוקלאזות מסוג אצבעות אבץ שכוּונה לנקודה הקרובה לרצף המפתח של 32 הנוקלאוטידים בגן ל-CCR5. (מטרתנו לשתק את CCR5, ולכן לא היה חשוב לנו לשחזר בדיוק את המוטציה הגנטית המופיעה באופן טבעי, כל עוד החלבון הנוצר אינו פעיל.) בשיתוף עם ילנה פרז, שהייתה אז פוסט-דוקטורנטית במעבדה שלנו, הראינו ש-HIV עצמו יכול, באופן אירוני, לעזור בתהליך עיצובה מחדש של מערכת החיסון והפיכתה לעמידה יותר בפני הנגיף. הניסויים במעבדתנו הדגימו שגם אם בהתחלה יש רק תאי T מעטים שהגנים שלהם ל-CCR5 הושבתו באמצעות נוקלאזות אצבעות האבץ, התאים העמידים מסוגלים לשקם את אוכלוסיית תאי ה-T ולייצב אותה לאחר חשיפה ל-HIV. בניגוד אליהם, תאי T שלא עברו עריכה גנטית ועדיין הכילו קולטני CCR5 נהרסו בידי הנגיף. במילים אחרות, ה-HIV ממית את תאי T הפגיעים ומשאיר במערכת יותר ויותר תאי T חסרי CCR5, שהם בדיוק התאים העמידים בפניו. תאים אלה יכולים אפוא להמשיך לבצע את מלאכתם כתאי חיסון ולהגן על הגוף מפני זיהומים.

התוצאות הראשוניות שקיבלנו בניסוי הבטיחות בבני אדם מעודדות אף הן. בקיץ 2009, בפיקוחו של פאבלו טֶבַּס, הרופא המנהל את הניסוי שלנו בפילדלפיה, קיבל המטופל הראשון תאי T בעלי CCR5 שעבר עריכה. מאז טיפלנו בעוד 11 נשאי HIV מתנדבים במחקר שמומן בידי ה-NIH. סנגמו עורכת מחקר דומה בחוף המערבי של ארצות הברית. אף על פי שניסויי בטיחות אלה מטבעם אינם מיועדים לבחון את יעילות הטיפול, בכל בדיקות הדם שערכנו באופן שוטף מצאנו עלייה במספר תאי ה-T המסייעים. הדבר מרמז שהטיפול מגן כנראה על תאי T מפני הנגיף. נוסף על כך, תאי T מסייעים בעלי קולטני CCR5 שאינם מתפקדים התגלו גם במערכת הלימפה של המעיים וגם בדם. (תאים אלה יכולים לנבוע אך ורק מן התאים המושתלים שעברו שינוי באמצעות נוקלאזות אצבעות האבץ.)

השלב הבא הוא לבחון את יכולתם של תאי החיסון שעברו שינוי להילחם בנגיפים מסוג HIV המצויים כבר בגוף. אנחנו משתמשים בגישה מקובלת מאוד, אם כי מפחידה מאוד, כדי לעשות זאת. בפיקוח הדוק של רופאי מחקר, אנו מתכננים להפסיק את מתן התרופות נגד HIV למתנדבים שלנו ולראות מה יקרה להם. עשינו זאת כבר לאחד המטופלים בניסוי, הנושא באופן טבעי עותק אחד של הגן CCR5-Delta32 (המעניק לו יתרון טבעי קל). הפסקנו את התרופות האנטי-וירליות שלו למשך 12 שבועות, ובסופם לא מצאנו עדות להימצאות הנגיף בדמו או במערכת הלימפה שלו. שאר המטופלים שלנו מצויים באמצע התקופה שלאחר העירוי והמעקב ועומדים לסיים את הביקורים שלהם במעבדה בשנה הקרובה. אנחנו מתכננים ניסויים קליניים נוספים כדי לבחון את יעילות השיטה החדשה הזאת. אם נצליח, הרי גישת נוקלאזות אצבעות האבץ תהיה זולה במידה ניכרת הן מהשתלה נדירה של מֵחַ עצם חסר CCR5 והן מטיפול בתרופות נגד HIV לכל החיים.
רק לפני שנים מעטות היה הרעיון לפתח טיפולים בטוחים, יעילים וזולים שיעניקו שליטה ארוכת טווח ברמות ה-HIV בגוף ללא תרופות בגדר חזון שרק מעטים העזו לחלום עליו. ואפילו אם נוקלאזות אצבעות האבץ שלנו לא יביאו לידי ריפוי מלא, אנו סבורים שהן הדבר הקרוב ביותר לבלימת ה-HIV ב-30 השנים האחרונות.

על המחברים
קארל ג’ון (June) הוא רופא וחוקר בבית הספר לרפואה על שם פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה, החוקר דרכים לשינוי גנטי של מערכת החיסון כדי לעשותה יעילה יותר במלחמה בסרטן וב-HIV.
ברוס לוין (Levine) הוא אימונולוג העוסק בחקר ריפוי תאי וגֵני בבית הספר לרפואה על שם פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה, שבו הוא מנהל את המתקן הקליני להפקת תאים ותרכיבים.
ועוד בנושא
Establishment of HIV-1 Resistance in CD4+ T Cells by Genome Editing Using Zinc-Finger Nucleases. Elena E. Perez et al. in Nature Biotechnology, Vol. 26, pages 808-816; 2008.
Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation. Gero Hütter et al. in New England Journal of Medicine, Vol. 360, No. 7, pages 692-698; February 12, 2009.
Chemokine Receptor 5 Knockout Strategies. Paula Cannon and Carl June in Current Opinions in HIV and AIDS, Vol. 6, No. 1, pages 74-79; January 2011.
The Man Who Had HIV and Now Does Not. Tina Rosenberg in New York Magazine; May 29, 2011.
אגודות מקצועיות לטיפולים תאיים וגניים:
American Society of Gene and Cell Therapy (www.asgt.org); International Society for Cellular Therapy (www.celltherapysociety.org)