מחקר ישראלי מחזק את ההשערה שהגורם למחלות כמו אלצהיימר, פרקינסון וסוכרת מבוגרים אינו משקעי עמילואיד, אלא מבנים חלבוניים עגולים המופיעים לפני יצירת המשקעים
במחלות המתפרצות בגיל המבוגר, כמו אלצהיימר, פרקינסון, קרויצפלד-יאקוב, סוכרת מבוגרים ועוד, מופיעים משקעים הנראים כמעט זהים במיקרוסקופ אלקטרוני. ב-1901 גילה הרופא אמריקאי יוג'ין אופי את המשקעים האלה בתאי לבלב של חולי סוכרת שמתו, וב-1906 גילה אותם הרופא הגרמני אלואיס אלצהיימר במוחה של חולה מבוגרת שסבלה משיטיון.
המשקעים קיבלו את השם עמילואידים, משום שבדומה לעמילן הם נצבעו כאשר הוסיפו להם יוד.משקעי העמילואיד מורכבים מחלבונים. חלבונים מורכבים משרשראות ארוכות של חומצות אמינו, שיכולות להתקפל למספר רב מאוד של מבנים תלת-ממדיים. ההנחה המקובלת היא שקיפול שגוי של חלבונים והתאגדותם יחדיו ליצירת משקעים, הוא הבסיס למחלות העמילואידיות, שמכל בחינה אחרת אין ביניהן קשר.
מאחר שההנחה היא שהמשקעים אחראים להתפתחות המחלות, המחקר בתחום התמקד בניסיון לפרק אותם. אולם הממצאים בשטח לא תמיד תאמו את התיאוריה. היו מקרים שבהם נמצאו בבדיקות שלאחר המוות כמויות גדולות של משקעי עמילואיד במוחם של אנשים שלא סבלו מתסמינים התנהגותיים של המחלות.
אחת הדוגמאות הבולטות היא האחות מרי, נזירה שמתה בגיל 102 ותרמה את גופתה למדע. עד יום מותה היתה האחות מרי צלולה וחיונית, אך בבדיקה שלאחר המוות התברר שמוחה היה מלא במשקעי עמילואיד. ממצא זה וממצאים אחרים העלו את החשד שנזקי המחלות לא נגרמים על ידי המשקעים העמילואידיים אלא על ידי חומרים אחרים.
לפני כשנתיים העלה פיטר לנסברי מאוניברסיטת הרווארד את ההשערה שהגורמים למחלות העמילואידיות הם מבנים חלבוניים שמופיעים לפני יצירת המשקעים. לנסברי זיהה מבנים עגולים הדומים לדונאטס, שהופיעו בשלבים המוקדמים של יצירת החלבונים הקשורים לאלצהיימר ולפרקינסון. הוא כינה את המבנים הללו “נקבים עמילואידיים”.
ד”ר אהוד גזית מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית וביוטכנולוגיה באוניברסיטת תל אביב, החליט לבדוק אם “הסופגניות” שזיהה לנסברי מופיעות גם במחלות עמילואידיות אחרות. גזית התמקד בסוכרת מבוגרים (סוכרת מסוג 2), אחת המחלות העמילואידיות הנפוצות ביותר. בעת המחלה הגוף מפסיק להגיב בהדרגה לאינסולין וזקוק לכמויות הולכות וגדלות שלו, כדי להחדיר סוכר לתאים. במקביל מופרשות כמויות גדולות של החלבון עמילין, שיוצר משקעי עמילואיד הגורמים להרס הלבלב.
“ידוע שמות התאים נגרם מחורים שנוצרים בקרום החיצוני שלהם”, אומר גזית. “ניסינו להבין מי מהמבנים שנוצרים מהחלבון עמילין הוא שאחראי לפגיעה הזאת”.
לשם כך השתמשו גזית ותלמיד המחקר יאיר פורת בשיטה שפיתחו ד”ר רז ילינק וד”ר סופיה קולושבה מאוניברסיטת בן-גוריון. שני החוקרים פיתחו קרום תא מלאכותי, הפועל בדומה לקרום הטבעי ומאפשר לעקוב אחר הקישור של חלבונים אליו.
גזית ופורת הניחו תמיסה ובה חלבון עמילין אנושי בתנאים שבהם החלבון יוצר את המבנים העמילואידיים. לאחר מכן הפרידו מהתמיסה שני מקטעים: מקטע כבד ששקע במבחנה, שבו נמצאו משקעים עמילואידיים; ומקטע מסיס, שהכיל חלבוני עמילין שלא הספיקו להתאגד יחד והתאגדויות קטנות של חלבונים שלא יצרו עדיין משקעים.
בשלב הבא בדקו החוקרים את יכולת הקישור של שני המקטעים לקרום התא. “התברר לנו שעיקר פעולת הקישור היתה במקטע המסיס”, אומר גזית. “גילינו במקטע הזה גורם שפוגע בקרום ונעלם במשך הזמן. הגורם הפעיל הזה לא נמצא בתחילת הניסוי – הוא מופיע כעבור זמן ולאחר מכן נעלם. לכן היה ברור שמדובר בגורם קטן שנבנה ולאחר מכן מתפרק, ולא בחלבון עצמו”.
השלב הבא היה להתחקות במיקרוסקופ אלקטרוני אחר המבנים שנוצרים בשני המקטעים. “ראינו שבזמן שיא הקישור לקרום המלאכותי מופיעים במקטע המסיס מבנים עגולים דמויי סופגנייה, שדומים להפליא לאלה שפיטר לנסבורי זיהה באלצהיימר ובפרקינסון”, אומר גזית. “יתר על כן, בחינה במיקרוסקופ אלקטרוני גילתה כי בעוד שהמקטע המכיל את המבנים דמויי הסופגנייה גרם לשבירה מוחלטת של המבנה הקרומי, המשקעים העמילואידיים לא גרמו לו כל נזק. המסקנה העיקרית מכך היא שהגורם המזיק העיקרי אינו משקעי החלבון, אלא המבנים שנוצרים לפניו”. המחקר פורסם בגיליון ספטמבר של כתב העת Biochemistry”.
לדברי גזית, הממצאים מדגישים את הצורך בהסבת הדגש המחקרי מפירוק המשקעים למניעת יצירתם בשלבים המוקדמים של מחלת הסוכרת, שבהם מופיעים המבנים דמויי הסופגנייה. הוא אף הראה בניסויים ראשוניים כי מולקולות טבעתיות קטנות מעכבות את התהליך המוביל ליצירת המשקעים. ניסויים אלה מחזקים את הגישה שלפיה עיכוב יצירת המבנים דמויי הסופגנייה עשוי למנוע את התפתחות מחלת הסוכרת.
