פרופ' אהרן צ'חנובר מתראיין למערכת סיינטיפיק אמריקן

“מהות החיים שלי זה סגירה של פערי ידע” שיחה עם פרופ' אהרן צ'חנובר – חתן פרס נובל לכימיה לשנת 2004

מה הסיבה לכך שפרס נובל על פענוח מנגנון פירוק החלבונים הוענק שנים רבות כל כך לאחר המחקר הבסיסי בנושא? האם אתה צופה לתנופה מחודשת בתחום זה?
איני יושב בוועדות, ואיני מכיר את מנגנון השיפוט שלהן. בראייה לאחור, הזמן שחלף היה לטובתנו משום שבשבע השנים הראשונות הדבר אפשר לנו לעבוד בשקט. אנשים פשוט לא האמינו לנו, ורק בראשית שנות ה-90 תפסו שיש כאן משהו חשוב. ועדת נובל תמיד מסתכלת על נהרות גדולים, ואחרי שהיא מגלה נהר גדול היא בודקת מה מקור המעין שלו. היום נכתבים ספרים שלמים על המערכת, עשרות אלפי מאמרים ונערכים כינוסים רבים. אני חושב שפשוט עברו עשר שנים עד שהמערכת חדרה לתודעה ובשל זמנה.

מדע פועל די הרבה על פי אופנות, ואנשים לפנינו כן שאלו למה חלבונים מתפרקים. לאחר שכריסטיאן דה-דוב גילה את הליזוזום, אברון תוך-תאי שמכיל אנזימים מפרקי חלבונים, וקיבל פרס נובל, מדענים חשבו שהבעיה נפתרה – מצאנו את מנגנון סילוק האשפה. ואז התחילו להגיע עדויות שהליזוזום בעצם אינו עונה על שאלות שנשאלו לגבי פירוק חלבונים. בשנות ה-70 התברר שיש חלבונים בעלי יציבות שונה, והליזוזום אינו מסוגל להסביר את זה. התחילו לגלות אז מעכבים של הליזוזום, והתברר שהם מעכבים רק פירוק חלבונים שבאים מחוץ לתא. מדע הוא מקצוע שדורש נשימה מאוד ארוכה. ומוכרחים לחכות להצטברויות של עדויות כדי לבסס הנחה. ואז הגיעו למסקנה שחייב להיות משהו נוסף מלבד הליזוזום. אם יבוא היום נשיא אמריקני ויגיד קח 100 מיליארד דולר ובתוך שנה תביא לי תרופה לסרטן – לא תצליח. לא ב-100 ולא ב-1000 מיליארד דולר, כי חסרות אבני בניין שאי אפשר לדלג מעליהן, אנחנו לא נביאים.

אבל מה גרם לשניכם לדבוק בנושא למרות שלא כולם עסקו בו?

הרעיון המקורי לעבוד על הנושא היה של אברהם הרשקו ושל גורדון טומקינס (מאוניברסיטת קליפורניה ומכוני הבריאות האמריקניים – העורכים). הפענוח של המערכת היה של שנינו. היו כל מיני תופעות מוזרות, למשל שהמערכת דורשת אנרגיה. מה פתאום שתהליך משחרר אנרגיה דורש עוד אנרגיה? אז היו כל מיני רעיונות. למשל שהליזוזום ההידרופובי צריך לחצות ממברנה הידרופובית, ולשם כך צריך אנרגיה. היה אי נחת בתחום, ואברהם הרשקו נכנס אליו ואני הצטרפתי. אז התחילה פריצת הדרך יחד עם עוד אנשים וארווין רוז כמובן שפתר לנו את הבעיה האנזימטית. בכל שלב היה רציונל – מדענים הם אנשים מאוד רציונליים, אי אפשר לדלג על פערי מידע. היתרון שלנו היה שאנחנו הסתכלנו נכון בעובדות, ואחרים לא. אבל לא המצאנו שום עובדה, לא המצאנו שום דבר.

רצף החומצות האמיניות באוביקוויטין נשמר בקנאות בהרבה אורגניזמים. זה קורה בדרך כלל בחלבון בעל תפקיד מאוד חשוב, כמו ההמוגלובין, מדוע זה קורה באוביקוויטין?

נכון, זאת תשובה אחת. תשובה שנייה היא שלאוביקוויטין יש תפקידים רבים, הקשורים להכוונה של חלבונים. זהו חלבון שצריך לשרת הרבה אדונים וצריך כנראה לרדת אל המכנה המשותף הנמוך ביותר כדי לשרת את כולם. כל שינוי או מוטציה שקרתה יצרה חלבון שלא הצליח לתפקד בכל התהליכים, והוא לא שרד. ייתכן גם שזאת הסיבה שהאוביקוויטין קטן, כי כל גודל מוסיף סיבוך אבולוציוני נוסף.

היכן אתה רואה את הסיכוי הטוב ביותר היום לנצל את המנגנון למטרות תרופתיות?

יש כבר כיום תרופה בשוק. היא טובה מבחינה שיווקית אבל הרעיון שלה לא טוב. התרופה מעכבת תהליך שמשותף לכל תהליכי האוביקוויטין – פעולת הפרוטאוזום. אני חושב שהעתיד טמון בשלב קודם: באנזימים המזהים את החלבונים המיועדים לפירוק וקושרים את האוביקוויטין. תהליכי הקישור הם תהליכים מאוד ספציפיים וזוהי לכן המערכת האידאלית לתקיפה, והיא אכן מותקפת היום התקפה כבדה על ידי כל חברות התרופות.

מה אם כך אתה חוקר היום?

אני עדיין חוקר את מערכת האוביקוויטין. אנחנו עובדים על גורמי שעתוק, למשל NF-kapaB שהוא גורם שעתוק מאוד חשוב במערכת החיסון ובמערכת הסרטן. זהו גורם אנטי-אפופטוטי (אפופטוזה – מוות יזום של תאים, “התאבדות” תאים – העורכים). ולכן ביטוי גבוה שלו אינו מאפשר לתאים למות. אחת הבעיות בתאים סרטניים אינה חלוקה מהירה אלא אי רגישות למוות תאי מתוכנת, ואנחנו עובדים על התהליכים האלה. ב-1998 גילינו שאוביקוויטין מתחבר לא רק באמצע השרשרת החלבונית אלא גם בסופה. השאלה הייתה “למה?” בינתיים הצטרפו אלינו קבוצות מחקר גדולות בעולם והתגלו 13 או 14 חלבונים חשובים מאוד שמתפרקים באמצעות אוביקווינציה בקצה החלבון. כך שפתאום עשינו עוד פריצת דרך.

רצינו להציע לך שם עברי לאוביקוויטין – נפוצון.

נפוצון, או, כן, אני מאמץ את זה… [צוחק].

היו שהגדירו את הפרס כעידן חדש למדע בישראל, אתה שותף להגדרה?

איני שותף לשום הגדרה של שחור-לבן. מדע בכל מקום בעולם תלוי במימון. ומימון מגיע בייחוד מממשלות. מדינה שהממשלה שלה לא מממנת מדע אין לה קיום – היא תמות פיזית. יכול להיות שבעקבות כך שמדענים ישראלים זכו בפרס נובל הממשלה תחשוב שאולי בכל זאת יש ערך כלשהו למדע. וזה לא רק מדע אלא חינוך בכלל. אם תשקיע בגן הילדים תקבל תלמיד יותר טוב ביסודי, ואם תשקיע ביסודי תקבל תלמיד יותר טוב בתיכון, אם יהיו תלמידי תיכון טובים אז יגיעו לאוניברסיטה סטודנטים יותר טובים. ואם בנקודה כלשהי קטעת את השרשרת אז הרסת את כולה. אבל אין קיצורי דרך. ידע זה לשבת, ולקרוא ולהתעמק ולהבין תהליכים. וצריך להשקיע המון ממון בזה, בכל המערכת מתחילתה ועד מחקר מדעי מתקדם ביותר. חמור בעיני שאנחנו נזקקים לשוודים כדי לקבוע את סדר העדיפות הלאומי-חברתי שלנו. מערכת האוביקוויטין הייתה קיימת וחשיבותה לא השתנתה ברגע שהיא קיבלה גושפנקה שוודית.

אז מה עושים כדי למנף את החינוך?

אני לא יודע. אני לא הולך להפוך לפוליטיקאי, אלא להישאר במעבדה שלי, ולעסוק בדברים שמעניינים אותי. התעשיות הביוטכנולוגיות שקשורות למערכת האוביקוויטין מרתקות אותי מאוד. התעשיות מסוגלות למנף דברים שהאקדמיה לא יכולה לממן – לשלב בין מחקר ליישום.

ובקשר לחינוך אני אעזור במעט הזמן שיש לי. אני לא הולך להיות מורה, אלא של סטודנטים לרפואה ודוקטורנטים. לא מסרו לי יחד עם הפרס גם קוביית קסמים לפתור את הבעיות של מדינת ישראל.

שאלו אותי למה אני מתגעגע? עניתי שלימי התום של שנות ה-50. גם הבאנו עולים, גם שמו אותם במעברות, גם דלף עליהם גשם והם גם חטפו דלקת ריאות…. והמורים היו מצוינים. לי היו מורים מצוינים. אנחנו בהידרדרות חברתית. בזמן שנותר לי לחיות… נניח שיש לי עוד 13 שנים פרודוקטיביות…אני רוצה לבלות אותן במעבדה בתגליות מדעיות.

שאלה אחרונה – עברת ראיונות רבים. יש שאלה שהיית רוצה שישאלו אותך ולא שאלו?

לא, יש שאלות שהייתי מעדיף שלא ישאלו אותי בכלל, כמו מה אעשה עם הכסף? וכל מיני שטויות כאלה [צחוק]. אבל הייתה שאלה אחת מאוד טובה, והיא מה החלום שלי? והחלום שלי הוא להירדם עכשיו ולהתעורר בעוד 500 שנה. כי אני רוצה לדעת איך הבעיות שאנחנו מתמודדים אתן היום יפתרו. האם יתגלה המנגנון של האלצהיימר ואיך יטפלו בו. האם הסרטן בעוד 500 שנה יהפוך לכאב ראש? יתגלה אצלך סרטן, תיקח אספירין ושכחת. או וריאציה של החלום: כל 500 שנה להתעורר לזמן קצר להסתכל ולחזור. בקוונטים. לראות לאן האנושות מתפתחת. וכאן באמת הנבואה ניתנה רק לשוטים. אנחנו לא יכולים לרפא אלצהיימר, כי אנחנו לא יודעים מה זה אלצהיימר, ואיננו יכולים לדלג על פערי ידע. זה הרי מה שאני עושה בעצמי, אני סוגר פערי ידע. מהות החיים שלי זה סגירת פערי ידע… המאה האחרונה היא אקספוננציאלית בכל הקשור בידע. אבל הייתי רוצה לעשות קפיצת קוונטום, ואת הקפיצות האלה איני יכול לעשות. ועל זה אני מצר מאוד. זה איטי מדי עבורי. אבל אלה הם החיים.

בשיחה עם פרופ' אהרן צ'חנובר השתתפו חברי מערכת סיינטיפיק אמריקן ישראל: ד”ר אלי אייזנברג , ד”ר דבורה יעקבי, ד”ר איתן קריין וד”ר אלכס מנס.

על הפרס:

אהרן צ'חנובר ואברהם הרשקו מן הטכניון, רופאים בהכשרתם, והביוכימאי ארווין רוז מאוניברסיטת קליפורניה באירווין זכו בפרס על פענוח המנגנון הביוכימי לפירוק חלבונים בתא. תא חי מפרק חלבונים זרים לאבני היסוד שלהם, החומצות האמיניות, בתהליך שאינו כרוך בהשקעת אנרגיה. אבל בסוף שנות ה-70 נתקלו חתני הפרס במנגנון אחר, המחייב השקעת אנרגיה, שבו התא מפרק את חלבוניו שלו עצמו. החוקרים קשרו את התהליך החדש שגילו לחלבון קטן שהתגלה כמה שנים לפני כן, חלבון המצוי כמעט בכל התאים בעלי הגרעין. החלבון כונה אפוא בשם אוביקוויטין (Ubiquitin) הנגזר מן המילה הלטינית Ubique שפירושה “כל מקום”.

במחקר התברר כי התא מזהה את החלבון המיועד לפירוק באמצעות שלושה שלבים אנזימטיים (שאחד מהם צורך אנרגיה) ומסמן אותו על ידי חיבורו לשרשרת קצרה של מולקולות אוביקוויטין. ה”זנב” הזה משמש אות היכר ל”גזר דין המוות” שהוטל על החלבון. אברון תוך-תאי הנקרא פרוטאוזום (proteozom) מזהה את שרשרת האוביקוויטינים כפי שמנעול מזהה מפתח, ומכניס פנימה את החלבון שקיבל את “נשיקת המוות”. אנזימים מפרקי חלבון (פרוטאוליטיים) המצויים בתוך הפרוטאוזום קוצצים את החלבון למקטעים של חמש עד שבע חומצות אמיניות.

פענוח המנגנון יכול לשמש בסיס לפיתוח תרופות המבוססות על שלבים שונים במנגנון, תרופות שיוכלו לעכב או לזרז את פעולתו על פי הצורך שמכתיב ריפוי המחלה.

ידען פרסי נובל', הכולל חוויות של עורך אתר הידען וכיסוי בלעדי של הטקס בשטוקהולם

לדף הבית של המהדורה הישראלית של כתב העת סיינטיפיק אמריקן בו ניתן לקרוא מאמרים נבחרים ולרכוש מנוי

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~76156398~~~186&SiteName=hayadan