הקשר בין זיכרונות ארוכי טווח למחלת הפרה המשוגעת

ייתכן שחלבונים מקבוצה שגורמת למחלות מוח ניווניות ממלאים תפקיד מרכזי בקיבוע זיכרונות

מרית סלוין

מחלת הפרה המשוגעת העלתה לכותרות קבוצת חלבונים שלא היתה ידועה קודם לכן, הממלאת תפקיד מפתח בתהליך ההתנוונות של המוח במהלך המחלה. לחלבונים אלה, שנמנים עם קבוצה של חלבונים הנקראים פריונים, יש תכונות מוזרות. ראשית, הם גורמים למחלות מידבקות, בדיוק כמו חיידקים, נגיפים או טפילים, אף שאינם מכילים חומר גנטי. שנית, דרך ההדבקה שלהם יוצאת דופן. הפריונים הזעירים נמצאים במוח הנורמלי בתוך תאי העצב, אך במצבי מחלה – כמו מחלת הפרה המשוגעת, מחלת קרויצפלד-יאקוב ועוד – חלקם משנים את המבנה שלהם ומתגבבים זה על זה במבנה מוצק. הפריונים בעלי המבנה החדש כופים את המבנה שלהם על הפריונים הנורמליים. המבנים המוצקים החדשים שנוצרו שוקעים במוח וגורמים למחלות קטלניות.

מה בדיוק עושים הפריונים במוח הבריא? שאלה זו עדיין לא זכתה למענה חד משמעי, אך מחקר שהתפרסם בתחילת החודש בכתב העת "Cell" מציע תשובה אפשרית. המחקר מעלה את ההשערה שחלבון מקבוצת הפריונים משתתף בקיבוע הזיכרון ארוך הטווח.

ליצירת זיכרון ארוך טווח נחוץ גירוי עצבי מתאים שגורם לשינויים בסינפסה – אזור המפגש בין שתי שלוחות של תאי עצב. הגירוי העצבי גורם לשחרור מתווך עצבי (נוירוטרנסמיטור), והפרשת כמויות גדולות של המתווך העצבי מעוררת בסינפסה, באופן שלא ברור דיו לחוקרים, יצירה של חלבונים כלשהם המעורבים בקיבוע הזיכרון.

חוקר המוח אריק קנדל מאוניברסיטת קולומביה בניו יורק, שעמד בראש צוות המחקר החדש, הוא מחלוצי גילוי הבסיס המולקולרי של הזיכרון ארוך הטווח, ועל מחקריו בתחום זה זכה בשנת 2000 בפרס נובל. קנדל מצא בעבר שבעקבות הגירוי העצבי מופעלת בסינפסה שרשרת תהליכים המעבירים איתות לגרעין תא העצב. בתגובה לכך מעביר הגרעין פקודות ליצירת חלבונים חדשים שגורמים בסופו של דבר לשינויים במבנה ובתפקוד הסינפסה. השינויים בסינפסה משנים את תכונות הרשת העצבית המשמרת את המידע הנלמד, וכך נשמר במוח המידע החדש לאורך זמן.

עד היום לא ברור מיהם החלבונים הגורמים לשינויים ארוכי הטווח בסינפסות. קנדל וצוותו החלו לברר את הסוגיה באמצעות חילזון ים קטן בשם אפליזיה. לאפליזיה יש מערכת עצבים פשוטה ובה כ-20 אלף תאי עצב בלבד, והוא משמש את חוקרי המוח ללימוד התפקודים הבסיסיים של הלמידה. צוות החוקרים מצא שכשהציף שלוחה אחת של תא עצב של האפליזיה במתווך העצבי סרוטונין, התרחשו בשלוחה הזאת שינויים שנותרו לאורך זמן, בכללם יצירת חלבונים חדשים.

המידע ליצירת החלבונים האלה נשלח מגרעין תא העצב, באמצעות מולקולה המכונה "ר-נ-א שליח", אל כל שלוחות העצב. מדוע אם כך השינויים ארוכי הטווח נוצרו רק בשלוחה שבה הופרשה כמות גדולה של סרוטונין? ההשערה היתה שהסרוטונין מסמן בדרך כלשהי את שלוחת העצב כך שרק היא תוכל להשתמש במידע האגור בר-נ-א השליח.

מהו אותו סימון, המאפשר בסופו של דבר את יצירת הזיכרון ארוך הטווח? כדי לענות על השאלה הסתמכו קנדל וצוותו על ממצא קודם, שלפיו סוגים מסוימים של ר-נ-א שליח מעבירים מידע ליצירת חלבונים רק אם הם מופעלים על ידי חלבון בשם CPEB, המצוי בסינפסות. ה-CPEB בתורו מתעורר לפעולה כשתאי העצב נחשפים לכמויות גדולות של סרוטונין. נוכחותו של CPEB או חסרונו משמשים איפוא מעין מתג השולט על יצירת החלבונים והמופעל על ידי הסרוטונין.

אולם גם אם CPEB מביא ליצירת חלבונים חדשים בסינפסה המאפשרים את קיבוע הזיכרון, כיצד הוא מסוגל להישמר לאורך זמן, לעתים למשך שנים רבות, כאשר ידוע כי חלבונים בתא מתפרקים בדרך כלל בתוך דקות? קנדל ועמיתיו שמו לב לכך שחלק ממולקולת ה-CPEB דומה לאחד הפריונים המוכרים. הם פנו לסוזן לינקוויסט מהמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT), העוסקת בחקר הפריונים בתאי שמרים. לינקוויסט בדקה אם לחלבון CPEB יש תכונות של פריון, ומצאה שאכן כך הדבר. ה-CPEB מסוגל לשנות את המבנה שלו, לעבור ממצב מסיס למצב לא מסיס וליצור, בדומה לפריונים הפתולוגיים, מבנה מוצק ויציב. המולקולות במבנה הזה מפעילות ביעילות הרף את הר-נ-א השליח.

בהתבסס על הממצאים האלה ניסחו החוקרים השערה המציגה את סדר האירועים המביא ליצירת הזיכרון ארוך הטווח: בעקבות גירוי מתאים בסינפסה נוצר החלבון CPEB, שהוא בעל מבנה של פריון. כמויות קטנות של CPEB יכולות לכפות את המבנה שלהם על מולקולות CPEB נוספות, שמתגבבות זו על זו ויוצרות מבנה מוצק. חלבוני CPEB במבנה המוצק מפעילים ללא הרף את הר-נ-א השליח, מה שמביא ליצירת חלבונים חדשים המשנים את פעילות הסינפסה לאורך זמן וגורמים לשינויים הקשורים בזיכרון ארוך הטווח.

הרעיון שחלבונים המשנים את מצב הצבירה שלהם בסינפסות משנים את מבנה הסינפסה ואת תפקודה וכתוצאה מכך משרתים את השינויים ברשת העצבית המשמרת את הזיכרון, הועלה כבר בעבר, בין השאר על ידי פרופ' ידין דודאי ממכון ויצמן. אולם זו הפעם הראשונה שמוצע מועמד לחלבון כזה, ולמרבה הפלא, חלבון זה דומה בתכונותיו לחלבון שפעילותו משתבשת במחלות ניווניות קשות של המוח.

האם ה-CPEB ממלא תפקיד גם בקיבוע הזיכרון ארוך הטווח בבני אדם? את זאת יש לבדוק. אך אם יוצאים מתוך הנחה שהטבע אינו מייצר חומרים שאין להם תפקוד, אפשר להתייחס להשערת החוקרים לא רק כאל רעיון מעניין אלא גם כאל תחילתה של דרך חדשה בהבנת פעילות המוח הבריא והחולה כאחד.