מחקר חדש בו שותף גם מדען ישראלי עשוי לייעל החדרת תרופות למוח
הרופא הגרמני פאול ארליך (Ehrlich) היה אחד החלוצים של מדעי הרפואה במאה ה-19. מחקריו הרבים עסקו בין השאר במיקרוביולוגיה, בהמטולוגיה, בפיתוח תרופות ובחקר מערכת החיסון – תחום שעליו קיבל את פרס נובל לרפואה ב-1908. במסגרת כמה מהניסויים חקר כיצד חומרים שונים מתפשטים בגוף, והזריק צבע לחיות ניסוי. ארליך שם לב שברוב החיות כמעט כל האיברים הפנימיים נצבעים, חוץ מהמוח. תלמידו של ארליך, אדוין גולדמן (Goldman), שם לב בניסויי המשך לתופעה הפוכה. צבע שהוזרק לנוזל העוטף את המוח לא התפשט משם לשום איבר אחר. המסקנה שהושגה לפני כ-100 שנה היתה ברורה: קיים מחסום כלשהו בין הדם למוח. נדרשו עוד עשרות שנים בטרם הצליחו המדענים להוכיח שמחסום כזה אכן קיים פיזית ולזהותו.
מגן מסוכן
כמו כל איבר בגופנו, המוח זקוק לאספקת דם שוטפת, ודרכה הוא מקבל את החמצן ואת שאר החומרים הדרושים לו. עורקי הצוואר מתפצלים בראש לכלי דם דקים יותר ויותר, עד לנימים דקיקים ממש. התאים המרכיבים את דופן הנימים האלה, הם שמעבירים את החומרים לתאים הצמודים אליהם. ואולם במוח – בשונה מרקמות אחרות – ההעברה נעשית באופן בררני מאוד: כמעט רק מולקולות קטנות ומסיסות בשומן מצליחות לעבור אל תוך המוח. למחסום הדם-מוח (Blood-Brain Barrier, או בקיצור BBB) יש תפקיד חיוני: הוא מונע שינויים כימיים בסביבה הרגישה מאוד שבה פועלים תאי העצבים (כל שינוי כזה עלול לפגוע בהולכה החשמלית), מונע זיהומים, ומגן על המוח מפני כניסה של חומרים שעלולים לפגוע בתפקודו. אגב, אחת המולקולות שכן מצליחה לחדור דרך המחסום, ואפילו בקלות, היא האתנול – האלכוהול שאנו שותים – והיא כידוע משפיעה רבות על המוח. על אף חשיבותו הרבה של מחסום הדם-מוח, הוא עלול גם ליצור בעיות. למשל – ה-BBB מונע את המעבר של רוב התרופות אל המוח, ומגביל מאוד את יכולתנו לטפל בזיהומים ובבעיות אחרות. גם למערכת החיסון הוא אינו מספק גישה נוחה ואינו מאפשר למשל מעבר של נוגדנים לתוך המוח. מצד שני, ליקויים בתפקוד של המחסום עלולים לגרום למחלות מסויימות, כמו טרשת נפוצה ואלצהיימר, או לפחות להגדיל מאוד את הסיכון למחלות כאלה. המחסום הוא דו כיווני, ולא רק מונע כניסה של חומרים בלתי רצויים למוח, אלא גם מבטיח שחומרי הפסולת של מערכת העצבים יפונו ממנה כנדרש.
מתחילים בקטן
לשליטה על מחסום הדם-מוח יכולה להיות תועלת רפואית רבה – גם בפתיחה מבוקרת שלו, וגם בתיקונו כשהוא אינו פועל כשורה. ואולם, עד כה לא רק שהמדענים לא הצליחו להתקרב ליכולת בקרה כזו, אפילו ההבנה בדבר מנגנון הפעולה של המחסום והחלבונים המעורבים בכך היתה מוגבלת למדי. צוות חוקרים מאוניברסיטת הרווארד ניגש לבעיה מזווית אחרת: ההתפתחות העוברית. עובר מתחיל להתפתח מתא אחר (ביצית מופרית), המתחלק שוב ושוב. בהדרגה מתמיינים התאים לסוגים שונים, ויוצרים את האיברים והרקמות. החוקרים עבדו בשיטה שאינה שונה מאוד מזו ששימשה את ארליך לפני כ-100 שנה, אם כי באמצעים מתקדמים הרבה יותר. הם בחנו את התפשטותה של טיפת צבע בתוך עובר של עכבר. בעובר הצעיר מאוד, הצבע התפשט גם לתאי המוח, אך מרגע יצירת המחסום, ההתפשטות נעצרה. זה איפשר להם לזהות את חלון הזמן המדוייק בהתפתחות שבו נוצר מחסום הדם-מוח. במקביל, החוקרים בחנו אילו גנים פעילים באותו חלון זמן, וזיהו גן מסויים, Mfsd2a, החיוני להיווצרות המחסום. למעשה, החוקרים זיהו כמה גנים אפשריים שעשויים להיות קשורים לתהליך, אבל Mfsd2a משך את תשומת לבם, משום שהוא פעיל ברקמות נוספות שבהן יש חסימות סלקטיביות של מעבר חומרים, כמו השליה והאשכים. ההימור על הגן הזה השתלם: כשהחוקרים ניטרלו אותו, התקבלו עכברים מהונדסים נטולי מחסום דם-מוח: הוא לא נוצר וכמובן לא תפקד במשך כל מהלך חייהם. זיהוי הגן הוביל את החוקרים גם לזיהוי החלבון שהוא אחראי ליצירתו.
ממצאים מפתיעים
מה שמפריד בין תאי הגוף שלנו לסביבתם, הוא קרום דקיק המורכב מחומצות שומן. המבנה הייחודי של הקרום, מאפשר לתאים להעביר ביניהם חומרים בשיטה מעניינת. החומר המיועד להעברה נצמד לקרום בצד הפנימי של התא, כך שנוצרת סביבו מעין שלפוחית או בועה שומנית. הבועה הזו מתנתקת בסופו של דבר מהתא, וכשהיא מגיע לתא הצמוד, היא מתאחה עם הקרום שלו ומשחררת בתוכו את תכולתה. זו אינה השיטה היחידה לעברת חומרים בין תאים, אך היא נפוצה למדי. החוקרים מהרווארד גילו כי החלבון הנוצר מן הגן Mfsd2a, מנטרל את יכולתם של התאים בדופן הנימים במוח להעביר חומרים מתא לתא בשיטה הזו. הממצא הזה מפתיע, משום שעד כה התמקדו המחקרים ב-BBB בשיטה אחרת לעברת חומרים בין התאים, וסברו כי היא המפתח להבנת המנגנון.
את המחקר הוביל ד”ר איל בן צבי, תלמיד פוסט דוקטורט במעבדה של פרופ’ צ’נגחואה גו (Gu), האמור להצטרף בקרוב לסגל ביה”ס לרפואה באוניברסיטה העברית. ממצאי המחקר מתפרסמים בכתב העת Nature, ולצדם מתפרסם מחקר נוסף העוסק באותו חלבון עצמו מזווית אחרת. צוות חוקרים מסינגפור, מצא לגמרי במקרה כי החלבון Mfsd2a הוא גם האחראי על חדירה לתאים של אומגה-3, חומצות שומן בעלות חשיבות תזונתית רבה, וככל הנראה גם חשיבות רפואית. לדברי בן צבי, אחד האתגרים כעת הוא להבין מה הקשר בין הפעילות שהתגלתה במחקר שלו, לפעילות הקשורה באומגה-3. החוקרים גם מציינים כי הגן Mfsd2a השתמר במידה רבה במהלך האבולוציה. כלומר – הגן והחלבון אצל עכברים, זהים כמעט לגמרי למקביליהם אצלנו, בני האדם.
לא רק במוח
הממצאים של בן צבי ועמיתיו מספקים בפעם הראשונה הזדמנות לשליטה מבוקרת על מחסום הדם-מוח. כעת, כשהחוקרים יודעים לפחות על חלבון אחד הפעיל במערכת, ואף מבינים את מנגנון פעולתו, אפשר להתחיל לתכנן חומר שינטרל אותו, ויאפשר לפתוח את המחסום. טיפול כזה יוכל להשלים למשל מתן תרופות הדרושות המוח, ויבטיח את הגעתן ליעד, ומצד שני אפשר להבטיח שהוא יפעל רק לזמן קצר, ולא ישבש את פעילות המחסום באופן קבוע. במקביל, הממצאים יכולים לשפר את הבנת הקשר בין פעילות המחסום והשיבושים בה לשורה ארוכה של מחלות נוירולוגיות, ואולי אף לסייע בפיתוח דרכי טיפול או מניעה. לצד החיפוש אחר פריצות דרך כאלה, ימשיכו החוקרים בהרווארד ובירושלים לנסות להבין טוב יותר את מרכיביו האחרים של המנגנון, שככל הנראה מעורבים בו עוד חלבונים, ואולי גם עוד סוגי תאים. להבנה טובה יותר של המנגנון הזה עשויה להיות השפעה רבה לא רק על חקר המוח, אלא גם על מערכות נוספות בגוף העוסקות בסינון וקליטה של חומרים, למשל במערכת העיכול, בכבד, בכליות ובהתפתחות העוברית.
