מיתוג מנות בתוך התא: פרס נובל לרפואה לשלושת מגלי מערכת התובלה התאית

שלושה חוקרים אמריקנים: ג’יימס רוטמן, רנדי שקמן ותומס סודהוף חשפו בשמרים, בתאי יונקים ובתאי עצב אנושיים כי יש המון מן המשותף בהעברת מסרים באמצעות נוירוטרסמיטרים במוח, העברת אינסולין ועוד

עדכונים על שבוע הנובל: יום שלישי – הכרזה על הזוכים בפרס נובל לפיסיקה. יום רביעי – הכרזה על הזוכים בכימיה, יום חמישי (ככל הנראה) ספרות, יום שישי – הכרזת הזוכים בפרס נובל לשלום, וביום שני הבא – כלכלה. גם את ההכרזות בפיסיקה ובכימיה נביא באתר הידען בשידור חי.

ועדת פרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה הפועלת ממכון קרולינסקה, החליטה להעניק את פרס נובל לרפואה לשנת 2013 במשותף לשלושה חוקרים אמריקנים: ג’יימס רוטמן (Rothman) מאוניברסיטת ייל, רנדי שקמן (Schekman) מאוניברסיטת ברקלי ותומס סודהוף (Südhof) מסטנפורד על תגליתם על המנגנון המווסת את תנועת השלפוחית – מערכת התעבורה העיקרית של התאים שלנו.

פרס נובל לשנת 2013 מכבד שלושה מדענים שפתרו את המסתורין בשאלה כיצד התא מארגן את מערכת התעבורה שלו. כל תא הוא בית חרושת המייצ ומיבא מולקולות. לדוגמה אינסולין מיוצר ומשוחרר לזרם הדם ואותות כימיים המכונים נוירוטרנסמיטורים נשלחים מתא עצב אחד לאחר. מולקולות אלה מועברים בתוך התא במנות קטנות המכונות שלפוחיות (vesicles). שלושת זוכי הנובל גילו את העקרונות המולקולריים השולטים בדרך שבה המטען הזה מועבר למקום הנכון בזמן הנכון בתוך התא.

רנדי שקמן גילה סדרה של גנים שנדרשו להעברת השלפוחיות. ג’יימס רוטמן חשף את המנגנון החלבוני שאיפשר לשלפוחיות הללו להתיך עצמם עם המטרות שלהם כדי לאפשר העברת המטען. תומס סודהולף חשף כיצד האותות מורים לשלפוחיות לשחרר את מטענם בדיוק רב.

בזכות התגליות שלהם, חשפו רוטמן, שקמן וסודהוף את מערכת הבקרה העדינה של התעבורה והמסירה של המטען התאי. הפרעות במערכת זו גורמות לתנאים כגון מחלות נוירולוגיות, סכרת והפרעות במערכת החיסון.

כיצד המטען מועבר בתוך התא
בנמל גדול ועמוס, נדרשות מערכות כדי להבטיח שהמטען הנכון יועבר ליעד הנכון בזמן הנכון. התא, עם כל הרכיבים השונים שלו המכונים אברונים, עומד בפני בעיה דומה: התאים מיצרים מולקולות כדוגמת הורמונים, נוירוטרסמיטרים, ציטוקינים ואנזימים שצריכים לעבור למקומות אחרים בתוך התא או לצאת החוצה למערכות אחרות בגוף בדיוק ברגע הנכון.
תזמון ומיקום הם מהות הכל. שלפוחיות דמויות בועות מיניאטורות מוקפות בממברנות מעבירים את המטענים בין האברונים או מתמזגים עם קרום התא ומשחררים את מטענם החוצה. מדובר בתהליך בעל חשיבות גבוהה, מכיוון שהוא מניע את פעילות העצב במקרה של מרכיבי הטרנסממיטרים או שולט בחילוף החומרים במקרה של הורמונים. כיצד יודעות שלפוחיות אלה מתי והיכן להעביר את מטענן?

פקקי תנועה חושפים את מנגנון הבקרה הגנטי

רנדי שקמן הוקסם מהדרך שבה התאים מארגנים את מערכת התעבורה ובשנות השבעים הוא החליט לחקור את הבסיס הגנטי באמצעות שימוש בשמרים כמערכת מודל. בסריקה גנטית הוא זיהה תאי שמרים בעלי פגמים במערכת ההובלה. השלפוחיות נארמו באיזורים מסוימים של התא. הוא מצא כי הסיבה לפקק התנועה היה גנטי והמשיך לזהות את הגנים שעברו מוטציה. שקמן זיהה שלושה סוגים של גנים המבקרים היבטים שונים של מערכת התעבורה התאית וכך הוא סיפק תובנה חדשה למנגנון הוויסות ההדוק המתווך בהעברת השלפוחיות לתוך התא.

עגינה מדויקת

ג’יימס רוטמן הסתקרן אף הוא מטבעה של מערכת התעבורה התאית. כאשר חקר את העברת השלפוחות בתאי יונקים בשנות השמונים והתשאים, גילה רוטמן כי תשלובת חלבונים מאפשרת לשלפוחיות לעגון ולהטמע בממברנת המטרה שלהם. בתהליך ההיתוך, החלבונים שבשלפחיות ואלו של ממברנת המטרה נקשרים זה לזה כמו שני צדדים של רוכסן. העובדה שישנם חלבונים רבים מסוג זהו והם נקשרים רק בשילובים ספציפיים מבטיחה את העברת המטען למיקום המדויק. אותו עקרון פועל בתוך התא וגם כאשר השלפוחיות נקשרות לתוך קרום התא כדי לשחרר את המטען החוצה.

הסתבר שכמה מהגנים ששקמן גילה בשמרים מקודדים את החלבונים שרוטמן זיהה ביונקים, דבר שהעיד על המקור האבולוציוני של מערכת התעבורה. במצטבר הם מיפו את הרכיבים הקריטיים של מנגנון התעבורה התוך תאי.

התזמון הוא הכל
תומס סודהוף התעניין בשאלה כיצד תאי עצב מתקשרים זה עם זה בתוך המוח. מולקולות האיתות, הנוירוטרנסמיטרים, משוחררים מהשלפוחיות המתמזגות עם הממברנה החיצונית של תא העצב באמצעות שימוש במנגנון שהתגלה על ידי רוטמן ושקמן. ואולם שלפוחיות אלה רק מאפשרות לשחרר את תכולתן כאשר תא העצב שולח אותות לשכניו.

כיצד השחרור מבוקר באופן כה מדויק? יוני סידן היו ידועים כמעורבים בתהליך ובשנות התשעים חיפש סודהוף חלבונים רגישים לסידן בתאי העצב. הוא זיהה מנגנון מולקולרי המגיב לשטף של יוני סידן ומורה לחלבונים השכנים לקשור את השלפוחיות לקרום החיצוני של תא העצב. הרוכסן נפתח וחומרי האיתות משתחררים. תגליתו של סודהוף מסבירה כיצד עיתוי מדויק מושג וכיצד התוכן של השלפוחיות יכול להשתחרר לפי דרישה.

תעבורת השלפוחיות נותנת לנו תובנה על תהליכים במחלות

שלושת זוכי נובל גילו תהליכים בסיסיים בפיסיולוגיה של התא. לתגליות אלה השלכה חשובה על ההבנה שלנו כיצד המטען מועבר בתזמון ובדיוק בתוך התא והחוצה. מנגנון השלפוחיות וההתמזגות שלהם פועל, לפי אותו עקרון כללי ביצורים שונים כשמרים ובני אדם. המערכת קריטית למגוון תהליכים פיסיולוגיים שבהם התכת השלפוחיות חייבת להיות מבוקרת, החל מאיתות למוח לשחרר הורמונים ועד לציטוקינים של מערכת החיסון. פגמים במערכת תעבורת השלפוחיות מתרחשים במגוון מחלות לרבות בהפרעות נוירולוגיות ואימונולוגיות, כמו גם בסכרת. ללא ארגון מדויק להפליא זה, התא יקרוס לכאוס.

ג’יימס רוטמן נולד ב-1950 בהברהיל, מסצ’וסטס שבארה”ב. הוא קיבל את הדוקטורט שלו מביה”ס לרפואה של הארווארד ב-1976, שימש עמית פוסט דוקטרט ב-MIT ועבר ב-1978 לאוניברסיטת סטנפורד בקליפורניה, שם החל במחקריו אודות השלפוחיות בתוך התאים. רוטמן גם עבד באוניברסיטת פרינסטון, מרכז הסרטן ממוריאל סלואן-קטרינג ובאוניברסיטת קולומביה. ב-2008 הוא הצטרף לסגל אוניברסיטת ייל בקונטיקט שם הוא משמש כפרופסור ויו”ר המחלקה לביולוגיה של התא.

רנדי שקמן נולד ב-1948 בסינט פול מיניסוטה, למד באוניברסיטת קליפורניה בלוס אנגלס ובסטנפורד שם קיבל את הדוקטורט ב-1974 תחת הנחיתו של ארתור קורנברג (חתן פרס נובל לשנת 1959) ובאותה מחלקה שרוטמן הצטרף אליה כמה שנים מאוחר יותר. בשנת 1976 הצטרף שקמן לסגל אוניברסיטת קליפורניה בברקלי שם הוא משמש כיום פרופ’ במחלקה לביולוגיה מולקולורית וביולוגיה של התא. שקמן הוא גם חוקר במרכז הרפואי הארווארד יוז.

תומס סודהוף נולד ב-1955 בגטינגן, גרמניה. הוא למד באוניברסיטת גאורג אוגוסט בגוטינגן שם סיים תואר MD ב-1982 ודוקטורט בנוירוכימיה באותה שנה. ב-1983 הוא עבר למרכז הרפואי הדרום מערבי של טקסס בדאלאס בארה”ב כעמית פוסט דוקטורט ביחד עם מייקל בראון וג’וסף גולדשטיין (שחלקו את פרס נובל לרפואה בשנת 1985). סודהוף הפך לחוקר במכון האווארד יוז ב-1991 ומונה לפרופסור לביולוגיה מולקולרית ותאית בסטנפורד ב-2008.

יש לציין כי שלושת החוקרים שזכו לא היו על הכוונת של תומסון רויטרס, הגוף המנסה להעריך מדי שנה מי יהיו זוכי נובל, ואשר כלל בין שלושת האפשרויות גם את תגליתם של פרופ’ חיים סידר ואהרון רזין מהאוניברסיטה העברית אודות המתילציה של ה-DNA.

הסבר למתקדמים