נתיב חדש לאריכות ימים / דיוויד סטיפ

חוקרים גילו מנגנון עתיק שמעכב הזדקנות. תרופות המווסתות אותו מסוגלות לעכב סרטן, סוכרת ומחלות אחרות הקשורות לזקנה

בבוקר בהיר אחד בנובמבר 1964 יצאה האוניה קייפ סקוט של חיל הים המלכותי הקנדי מהליפקס שבנובה סקוטיה למסע של ארבעה חודשים. על הסיפון הייתה קבוצה של 38 מדענים ובראשם סטנלי סְקוֹרינָה המנוח, פרופסור נמרץ מאוניברסיטת מק’גיל, בדרכה לאי הפסחא, גבשושית וולקנית המזדקרת מן האוקיינוס השקט 3,500 קילומרטים מערבה מצ’ילה. בעקבות תכניות להקים שדה תעופה באי הנידח, הנודע בפסלי הראשים העצומים והמסתוריים שבו, ביקשה הקבוצה לחקור את התושבים, את החי ואת הצומח, רגע לפני שהעולם המודרני חודר אליהם.

תושבי האי קיבלו בחום את קבוצת המדענים, שאספה מאות דגימות של צמחים וחיות, בנוסף לדגימות דם ורוק מכל 949 תושבי המקום. אבל מבחנה שהכילה אדמה התבררה כאוצר הגדול מכולם: היא הכילה חיידק שהפיק חומר הגנה בעל תכונה מדהימה: היכולת להאריך את חייהם של מינים ביולוגיים רבים.

כמה קבוצות מחקר הראו שהחומר, הקרוי רַפָּאמיצין, מאריך את תוחלת החיים המְרַבּית של עכברי מעבדה מעל לזו של חיות שלא קיבלו טיפול. לעתים מושמעות טענות מפוקפקות בדבר הצלחה בהאטת תהליכי ההזדקנות. אך הן מתבססות ברוב המקרים על נתונים המראים עלייה בתוחלת החיים הממוצעת. הדבר מושג באמצעות שימוש באנטיביוטיקה או בתרופות אחרות המפחיתות אמנם את מקרי המוות בטרם-עת אבל אין להן כל קשר להזדקנות. לעומת זאת, עלייה בתוחלת החיים המרבית (שנמדדת לרוב כתוחלת החיים הממוצעת של עשרת האחוזים המבוגרים ביותר באוכלוסייה) היא עדות להזדקנות מואטת. הארכת תוחלת החיים המרבית במין ביולוגי כלשהו בממלכת היונקים, המקבילה המיוחלת של הגרונטולוגים (חוקרי הזקנה) לניפוץ מחסום הקול, לא הושגה באופן משכנע על ידי שום תרופה אחרת. משום כך, הצלחת הרַפָּאמיצין בעכברים שינתה את חוקי המשחק בקרב מדענים החוקרים הזדקנות ומנסים לצמצם את השפעותיה. גרונטולוגים משתוקקים למצוא פתרון פשוט להאטת הזדקנות, לא רק כדי להאריך את תוחלת החיים, אלא כדי לעכב או להאט את התקדמותם של תהליכים רבים כל כך המשתבשים כשאנו מזדקנים, מיָרוד (קטרקט) ועד סרטן.

במשך שנים, התקוות של גרונטולוגים לגלות תרכובות הקשורות בהאטת תהליכי הזדקנות עברו עליות ומורדות. האופטימיות התגברה כשהתגלו מוטציות גנטיות המאריכות את תוחלת החיים המרבית בחיות, ועם תובנות חדשות על האופן שבו הגבלה בצריכת קלוריות גורמת לכך במינים ביולוגים רבים. אבל ההתקדמות המבטיחה לא הובילה לגילוי תרופות שמסוגלות למתוח את הגבולות של אריכות חיים ביונק. הגבלת צריכת הקלוריות בעכברים, הכוללת דיאטה על סף ההרעבה אך מספקת מבחינה תזונתית, יכולה להאריך את תוחלת החיים, וכן לעכב התפתחות של סרטן, של התנוונות עצבית, של סוכרת ושל מחלות נוספות הקשורות בגיל. אך משטר תזונה נוקשה כל כך אינו אפשרות סבירה להאטת תהליכי הזדקנות אצל רוב בני האדם.

קרדיט: אמילי קופר

ב-2006 היה נדמה שהחומר רֵסברָטרוֹל, המרכיב המפורסם ביין אדום, המחקה את מקצת ההשפעות של הגבלת צריכת הקלוריות בעכברים, פרץ את המחסום כשהראו שהוא עוצר את ההשלכות מקצרות החיים של תזונה עתירת שומן במכרסמים. אך החומר הזה, שסבורים שהוא פועל על אנזימים המכונים סירטוּאינים, לא הצליח להאריך את תוחלת החיים המרבית בעכברים שקיבלו תזונה רגילה. אבל התמונה הקודרת הזאת התבהרה פתאום כשהתפרסמו תוצאות המחקרים ברפאמיצין באמצע 2009. שלוש מעבדות דיווחו יחדיו שרפאמיצין, שנודע כבר כחומר המעכב גדילת תאים, האריך בכ-12% את תוחלת החיים המרבית בעכברים בשלושה ניסויים מקבילים שמומנו על ידי המכון הלאומי האמריקני לזִקנה. זאת ועוד, לתדהמת הגרונטולוגים, רפאמיצין האריך בשליש את משך ההישרדות הממוצע של עכברים זקנים שהחוקרים סברו לפני כן שההזדקנות כבר פגעה בהם כל כך עד שהם אינם מסוגלים עוד להגיב לתרופה.

ניפוץ מחסום תוחלת החיים ביונקים על ידי רפאמיצין הפנה את תשומת הלב למנגנון בן מיליארד שנים שכנראה מבקר הזדקנות בעכברים ובחיות אחרות, וייתכן שאף בבני אדם. לב המנגנון הוא חלבון הקרוי TOR (חלבון מטרה של רפאמיצין) והגן שמקודד אליו. החלבון TOR (המכונה ביונקים mTOR) הוא כיום נושא למחקר נמרץ, הן בגרונטולוגיה והן ברפואה יישומית מאחר שיותר ויותר מחקרים בחיות ובבני אדם מעידים שדיכוי הפעילות של החלבון בתאי יונקים יכול להפחית את הסיכון למחלות רבות הקשורות לגיל, ובכללם סרטן, אלצהיימר, פרקינסון, התנוונות שריר הלב, סוכרת מסוג 2, דלדול העצם וניוון מַקוּלַרי. המגוון המדהים של יתרונות פוטנציאליים מרמז שאם יהיה אפשר לגלות תרופות המסוגלות לתקוף את mTOR באופן בטוח ואמין, ייתכן שיהיה אפשר להשתמש בהן כדי להאט את תהליך ההזדקנות בבני אדם, כפי שעשה רפאמיצין בעכברים ובמינים ביולוגים אחרים, אפשרות בעלת השלכות מרחיקות לכת לרפואה מונעת. (למרבה הצער, רפאמיצין עצמו הוא בעל תופעות לוואי שאינן מאפשרות לבחון אם הוא מסוגל להאט הזדקנות בבני אדם.)

תקוות דומות נתלו בתרופות הפועלות על מולקולות אחרות, בייחוד על סירטואינים. אם כך, מה שונה ב-mTOR? הממצא שתרופה הפועלת על מולקולה זו האריכה במידה ניכרת את תוחלת החיים המרבית ביונק, מעיד ש-mTOR הוא מרכיב מרכזי בתהליכי הזדקנות ביונקים ושהחוקרים קרובים כעת לגילוי דרכים שיקטעו את תהליך ההזדקנות. “ללא ספק נראה שהוא [TOR] האטרקציה המרכזית כיום וכנראה שכך יישאר במהלך העשור הבא,” אומר קווין פלורקי, גרונטולוג במעבדת ג’קסון, בבָּר הרבור שבמדינת מיין, ואחד מכותבי המאמר על רפאמיצין בעכברים.

הסיפור של TOR

המחקר שהוליך לגילוי ההשפעה של החלבון TOR על ההזדקנות התגבש כשהמשלחת של סקורינה העבירה את דגימות האדמה שלה למה שהיו אז מעבדות אַיֶירְסט במונטריאול. חוקרי תרופות מצאו אנטיביוטיקה בדגימות של אדמה מאז שנות ה-40 של המאה ה-20, ולכן החוקרים של איירסט סרקו את הדגימות להימצאות חומרים נוגדי חיידקים. ב-1972 הם בודדו מן הדגימות חומר מעכב פטריות וקראו לו בשם רפאמיצין בגלל שאי הפסחא מכונה גם בפי המקומיים רָפָּה נוּי. במעבדות איירסט קיוו תחילה להשתמש ברפאמיצין כדי לטפל בזיהומי קנדידה. ואולם, מדענים שחקרו את תכונות החומר בתרביות תאים ובמערכות החיסון של חיות, מצאו שהוא מסוגל לעכב שגשוג של תאי מערכת החיסון. משום כך פותחה התרופה כדי למנוע דחייה חיסונית של איברים שהושתלו. ב-1999 קיבל רפאמיצין את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) לחולים שעברו השתלת כליה. בשנות ה-80 חוקרים גילו גם שהתרופה מעכבת את התפתחותם של גידולים, ומאז 2007 אושרו שתי נגזרות שלה, טֶמְסירוֹלימוּס של חברת פייזר ואֶוֶורוֹלימוּס של חברת נוורטיס, לטיפול בסוגים שונים של סרטן.

ביולוגים מיקדו עניין רב ביכולתו של רפאמיצין לדכא התרבות מהירה הן של תאי שֶמֶר והן של תאים אנושיים, משום שיכולת זו רמזה שהתרכובת מעכבת את פעולותיו של גן המבקר גדילה שהשתמר במהלך מיליארד שנות האבולוציה שבין השמרים ובין בני האדם. (תאים גדלים ומתרחבים כשהם מתכוננים להתחלק ולהתרבות.)

ב-1991 זיהו מייקל נ’ הול ועמיתיו באוניברסיטת באזל בשווייץ, את המטרה הקדומה של רפאמיצין בכך שגילו שרפאמיצין מעכב את ההשפעות של שני גנים של שמרים השולטים בגדילה, שכונו בפיהם TOR1 ו-TOR2. כעבור שלוש שנים, כמה חוקרים, ובכללם סטיוארט שרייבר מאוניברסיטת הרווארד ודייוויד סבטיני שעובד כיום במכון וייטהד למחקר ביו-רפואי בקיימברידג’ שבמסצ’וסטס, בודדו באופן עצמאי את הגן TOR ביונקים. מינים ביולוגיים רבים אחרים, ובכללם תולעים, חרקים וצמחים, ידועים כיום כבעלי הגנים האלה השולטים בתהליכי גדילת תאים.

במהלך שנות ה-90 העמיקו חוקרים את הבנתם על תפקידי הגן בתאים ובגוף כולו, שרבים מהם התבררו כבעלי קשר להזדקנות. הם גילו שהגן מקודד אנזים, או זרז חלבוני, שנקשר בציטופלסמה (הנוזל התוך תאי) לחלבונים נוספים אחרים ליצירת תצמיד הקרוי 1TORC, המפקח על פעילויות רבות בתא הקשורות בגדילה. רפאמיצין משפיע בעיקר על 1TORC. תצמיד שני, המוכר הרבה פחות, קרוי 2TORC וגם הוא כולל את האנזים TOR.

זאת ועוד, החוקרים הראו ש-TOR הוא חיישן של חומרי מזון. כשהמזון מצוי בשפע, הפעילות שלו עולה, דבר המעודד תאים להגביר את הייצור הכולל של חלבונים ולהתחלק. כשכמות המזון מוגבלת, פעילותו של TOR פוחתת, וכתוצאה מכך יש ירידה בייצור החלבונים בתאים ובחלוקתם ושמירה על המשאבים. בו בזמן, תהליך הקרוי אוטופאגיה (בליעה עצמית) מתגבר: תאים מפרקים מרכיבים פגומים כמו חלבונים בעלי צורה מעוותת ומיטוכונדריה בעלות תפקוד לקוי (תחנות הכוח האחראיות על הפקת האנרגיה בתא), ובעקבות כך נוצרים תוצרי לוואי שאפשר לנצלם כדלק או כחומרי בנייה; גורי עכברים מסתמכים על אוטופאגיה כדי לספק אנרגיה לפני שהם מתחילים לינוק. כששוב יש מזון, היחס ההפוך בין TOR לאוטופאגיה שב לקדמותו: פעילות TOR עולה והאוטופאגיה מתמעטת.

חוקרים גם גילו בחיות שמסלולי העברת האותות המופעלים על ידי TOR ואינסולין משולבים זה בזה; מסלולי העברת אותות הם סדרות של אינטראקציות מולקולריות השולטות בפעילויות התא. אינסולין הוא הורמון שהלבלב משחרר לאחר צריכת מזון כדי להעביר אותות לשרירים ולתאים אחרים לקלוט גלוקוז מן הדם למטרות הפקת אנרגיה. אבל אין זה הדבר היחיד שעושה האינסולין: הוא משמש גם כגורם גידול. אינסולין וחלבונים אחרים מסייעים להגביר את פעילות מסלול ה-TOR, דבר שמסייע לתאים בגוף לגדול ולהתרבות במהירות בתגובה לצריכת מזון. הקשר בין מסלולי TOR ובין מסלולי אינסולין כולל משוב שלילי החשוב גם הוא לבריאות: הפעלת מסלול ה-TOR גורמת לתאים להיות פחות רגישים לאותות האינסולין. אם כך, אכילת-יתר תמידית תגרום להפעלת TOR באופן מופרז ותוביל לכך שתאים יהיו פחות ופחות רגישים לאינסולין. “עמידות” זו לאינסולין עלולה להוביל לרמות סוכר גבוהות בדם ולסוכרת, ויכולה גם לגרום להפרעות נוספות הקשורות בגיל, כמו בעיות לב.

לבד מחסרים תזונתיים, TOR מגיב גם למצבי עקה אחרים בתא, ובכללם רמות חמצן נמוכות ופגיעה בדנ”א. באופן כללי, פעילות TOR מואטת כשתאים חשים שקיומם בסכנה. האטת קצב ייצור החלבונים והתרבות התאים מאפשרת לתאים לתעל משאבים לצורכי תיקון דנ”א ואמצעי הגנה אחרים. מחקרים בזבובי פירות מראים שבעוד ייצור החלבונים פוחת באופן כללי במצבי חירום אלו, יש ייצור בררני של מרכיבים מיטוכונדריאליים עיקריים, שכנראה מסייעים לתא לחדש את מערכות האנרגיה שלו. בלי ספק, “תגובת עקה” זו, על היבטיה הרבים, התפתחה כדי לסייע לתאים להתמודד עם תנאים קשים, אבל כתוצאת לוואי, היא גם יכולה לחשל אותם כנגד נזקי הזמן.

מציאת הקשר לזקנה

הסברה ש-TOR משפיע על זקנה נובעת מממצאים מאמצע שנות ה-90, שלפיהם בתאים ללא חומרי מזון מואטת הגדילה על ידי ירידה בפעילות TOR. גרונטולוגים כבר נתקלו בתופעה כזאת בעבר: ב-1935 הראה התזונאי קלייב מקיי מאוניברסיטת קורנל שחולדות צעירות שקיבלו תזונה על סף הרעבה גדלו לאט ובנוסף האריכו ימים באופן יוצא דופן. מאז הראו שהגבלת צריכת הקלוריות מאריכה את תוחלת החיים המרבית במינים ביולוגיים שונים, משמרים עד עכבישים וכלבים, ויש הוכחות ראשוניות לכך גם בקופים. קיצוץ הצריכה הקלורית הרגילה בערך בשליש בשלב מוקדם בחיים מגדיל לרוב את תוחלת החיים המרבית ב-30% עד 40%, כנראה על ידי עיכוב ההידרדרות תלוית הגיל. במחקרים ארוכי-טווח בנושא הגבלת צריכת הקלוריות, נמצא שקופים מסוג רזוס שקוצץ מזונם היו בריאים באופן יוצא דופן ובעלי מראה צעיר לגילם.

אבל הגישה הזאת אינה מועילה תמיד. בכמה זנים של עכברי מעבדה היא למעשה מקצרת את החיים. ועם זאת העדויות המצטברות מרמזות שהגבלת צריכת הקלוריות יכולה להביא להזדקנות בריאה בבני אדם בדיוק כפי שהיא עושה בקופים. משום כך, מדענים החוקרים הזדקנות מנסים לאתר תרכובות המשפיעות כמו הגבלת צריכת הקלוריות בלי לגרום לרעב.

בראשית העשור הקודם חוקרים כבר ידעו די הרבה על הפעילות של TOR כדי לחשוד שחסימת ההשפעה שלו בתאים עשויה לחקות את הגבלת צריכת הקלוריות. ב-2003 טיבור וולאי, חוקר הונגרי שביקר באוניברסיטת פריבורג בשוויץ, ניהל מחקר בתולעים שהעלה את העדות הראשונה לכך שעיכוב TOR עשוי לדחות הזדקנות. על ידי עיכוב גנטי של סינתזת TOR בתולעים, האריכו וולאי ושותפיו את תוחלת החיים הממוצעת של התולעים ביותר מפי שניים. שנה לאחר מכן, מחקר במכון הטכנולוגי של קליפורניה בראשותו של פנקאג’ קאפהי, שעובד כיום במכון באק לחקר ההזדקנות בנובטו שבקליפורניה, הראה שגם דיכוי פעילות TOR בזבובי פירות האריך את תוחלת החיים הממוצעת שלהם והגן עליהם מפני ההשלכות של תזונה עשירה, בדיוק כפי שהגבלת צריכת קלוריות עושה. וב-2005 בריאן קנדי, שעבד באותה עת באוניברסיטת וושינגטון, ועמיתיו הוכיחו את הקשר בין TOR לבין הזדקנות על ידי כך שהראו שנטרול גנים שונים המצויים במסלול העברת האותות של TOR בתאי שמר האריך את תוחלת החיים.

המחקרים האלה, הם ומחקרים אחרים על TOR, היו מעניינים במיוחד בגלל שהם רמזו על כך שעיכוב TOR מחקה לא רק הגבלת צריכת קלוריות אלא גם גנים מוטנטיים הידועים כמאריכי תוחלת חיים. ה”גֵרונטוֹגֵנים” הראשונים האלה התגלו כעשר שנים קודם לכן בתולעים שתוחלת החיים הממוצעת והמרבית שלהם הוכפלה על ידי מוטציות הפוגעות במסלול העברת האותות של אינסולין. התגלית ולפיה הזדקנות, שנחשבה בעבר מורכבת וקשה לפתרון, יכולה להיות מואטת במידה ניכרת על ידי שינוי גן יחיד, הפכה את הגרונטולוגיה לנושא חם. בין השאר היא העלתה את האפשרות שאפשר לעכב הזדקנות בבני אדם על ידי תרופות. הרעיון קיבל משנה תוקף לאחר שהתגלו כמה גרונטוגנים בעכברים בשנות ה-90 המאוחרות ובשנות האלפיים המוקדמות, שחוסמים אותות הקשורים בגדילה, ובכללם אותות המועברים לתוך התאים על ידי אינסולין והורמון הקרוי גורם גדילה 1 דמוי אינסולין. ב-2003, עכבר עם מוטציה כזאת קבע את השיא לאריכות ימים של המין הביולוגי שלו: כמעט חמש שנים. עכברי מעבדה בדרך כלל חיים פחות מ-30 חודשים.

היה אפשר לחשוב שהקשרים שהתגלו בין TOR, הגבלת צריכת הקלוריות וגרונטוגנים עודדו מירוץ סוער לבדיקת ההשפעה מאריכת החיים של רפאמיצין ביונקים. אבל מומחים בהזדקנות יונקים “לא ממש התייחסו ברצינות ל- TOR” לפני סוף העשור הקודם, אומר סטיבן אוסטד, גרונטולוג במכון ברשופ לחקר אריכות חיים והזדקנות במרכז למדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו. הסיבה לכך היא שרפאמיצין היה ידוע כמדכא את מערכת החיסון; לכן, הניחו ששימוש ארוך טווח יהיה רעיל ליונקים. אך זלטון דייב שארפ, עמיתו של אוסטד במכון ברשופ, גיבש חשיבה אחרת לאחר שחקר את הספרות על TOR. ב-2004 הוא יזם מחקר גדול על תוחלת חיים בעכברים שקיבלו רפאמיצין באופן תמידי.

המחקר מומן על ידי המכון הלאומי האמריקני לזקנה, ותחילה היה נראה שאין הוא מצליח. בעיות בשילוב התרופה במזון לעכברים עיכבו את התחלת מתן התרופה עד שהיו המכרסמים של המחקר בני 20 חודשים, גיל השקול בבני אדם ל-60 שנה. בשלב הזה, אומר אוסטד, “איש, ואני מתכוון איש, לא באמת שיער שזה יעבוד.” אכן, אפילו הגבלת צריכת הקלוריות אינה מאריכה תוחלת חיים באופן אמין בחיות מבוגרות כל כך. אבל ב-2009, שלוש מעבדות גרונטולוגיות שערכו את המחקר יחד, המעבדה של רנדי סטרונג ממכון ברשופ, המעבדה של דיוויד א’ הריסון ממעבדות ג’קסון והמעבדה של ריצ’רד א’ מילר מאוניברסיטת מישיגן באן ארבור, עשו היסטוריה כשדיווחו שהתרופה העלתה באופן מדהים את תוחלת החיים ב-%28 במכרסמים הזקנים הזכרים וב-%38 בנקבות, לעומת חיות הביקורת. תוחלת החיים המרבית עלתה ב-14% בנקבות וב-9% בזכרים.

מחקרים נוספים שהדגישו את החשיבות של TOR בהזדקנות התפרסמו זמן קצר לאחר התוצאות המלהיבות בעכברים. חוקרים ביוניברסיטי קולג’ בלונדון דיווחו ששיתוק גן הקרוי S6K1, שאחראי להיווצרות אנזים ומתווך את הבקרה של mTOR על ייצור חלבונים, מקנה לעכברות עמידות בפני מחלות הקשורות בגיל ומאריך את תוחלת החיים המרבית שלהן. (באופן מסתורי, הזכרים הראו תועלת מזערית.) ושלוש המעבדות האמריקניות שבדקו את רפאמיצין לראשונה בעכברים דיווחו שהשפעת התרופה על הארכת תוחלת החיים דומה אם מתחילים לתת אותה בגיל 9 חודשים ואם בגיל 20 חודשים, דבר המרמז על כך שרפאמיצין מועיל בעיקר אחרי אמצע החיים, כנראה בגלל שזה השלב שבו מתרחשת עיקר ההידרדרות שהוא מאט.

העובדה שעיכוב TOR מאריך חיים במינים ביולוגיים שונים בולטת כיום כזרקור באפלה המולקולרית של ההזדקנות. ועם זאת אין משמעות הדבר שמסלולים אחרים הקשורים בהזדקנות אינם חשובים לאריכות חיים. אכן, יותר ויותר גרונטולוגים מתארים את המסלולים המושפעים על ידי הגבלת צריכת הקלוריות כשייכים לרשת מורכבת ומסועפת שניתנת לבקרה בדרכים שונות כדי לקדם הזדקנות בריאה. המרכיבים של הרשת כוללים אנזימים הקשורים באינסולין וחלבונים הקרויים FoxOs האחראים על תגובות עקה בתאים. יש גם הוכחות של ממש לכך שסיטרואינים מסייעים לקדם יתרונות של הגבלת צריכת קלוריות ביונקים וייתכן שבמקרים מסוימים משתתפים בעיכוב של TOR. אבל בשלב זה נראה ש-TOR הוא הדבר הקרוב ביותר ליחידת הבקרה הראשית של הרשת, המשלבת קלט ממקורות שונים כדי לשלוט בקצב ההזדקנות, לפחות בכמה מינים ביולוגיים וייתכן שגם בבני אדם.

התעלומה מתבהרת

במהלך הניסיון להיטיב להבין כיצד עיכוב TOR והגבלת צריכת הקלוריות מאריכים תוחלת חיים במינים ביולוגיים רבים כל כך, התמודדו חוקרים עם תעלומה עתיקה: מדוע יתפתח מנגנון כלשהו לעיכוב הזדקנות?

הנושא מעלה תמיהה אצל ביולוגים אבולוציוניים בגלל שהברירה הטבעית פועלת כדי לעודד התרבות מוצלחת, ולא כדי לאפשר ליצורים לקבל הארכה במשחק החיים על ידי כך שימשיכו להיות חיוניים בגילאים שבני מינם באופן טבעי נעלמים בשל טורפים, זיהומים, תאונות וכדומה. בגלל הסיכונים ה”חיצוניים” להישרדות, האבולוציה מאפשרת ליצורים לחיות די זמן כדי להתרבות לפני שהסביבה מחסלת אותם. ואז, כשסיכויי המשך ההישרדות שלהם פוחתים, הם מידרדרים כמו בתים נטושים. אף על פי כן, הגבלת צריכת הקלוריות מעכבת את ההידרדרות של סוף החיים במינים ביולוגיים הנבדלים מאוד זה מזה, דבר המרמז שהיא תלויה במנגנון עתיק שהשתמר ועוצב על ידי הברירה הטבעית כדי להאט תהליכי הזדקנות במקרים מסוימים.

פתרון מקובל לתעלומה גורס שהגבלת צריכת הקלוריות עושה שימוש בתגובת הרעבה שהתפתחה כדי לעכב הזדקנות של יצורים בזמנים קשים כדי שיוכלו לשרוד זמן ארוך דיו שיאפשר להם להתרבות כשישתפרו התנאים. מנגד ספקנים, כמו אוסטד ממכון ברשופ, טוענים שאין עדות לכך שתזונה מעוטת קלוריות גורמת לְחיות בטבע לִחיות יותר. הארכת תוחלת החיים על ידי הגבלת צריכת הקלוריות נצפתה רק בחיות מעבדה מפונקות. לְחיות בטבע, כחושות וחלשות בעקבות הרעב, יש סיכוי נמוך לשרוד זמן ארוך די הצורך להפיק תועלת ולהעביר הלאה גנים, המאטים תהליכי הזדקנות ולכן גורמים להתפתחות תגובת רעב.

יש גרונטולוגים הסבורים שפתרון אחר לחידה מתקבל יותר על הדעת: הגבלת צריכת הקלוריות מאריכה את תוחלת החיים כתופעת לוואי של תגובות שהתפתחו למטרות שאינן קשורות להזדקנות. אוסטד, למשל, פיתח תיאוריה שבזמנים קשים בעלי חיים מסתגלים ואוכלים דברים שאינם מוכרים להם, ובכך נחשפים לחומרים רעילים שאינם מצויים במזון הרגיל שלהם. ייתכן שההתנהגות הזאת גרמה להישרדותם של פרטים בעלי נטייה להגביר את מנגנוני ההגנה הפנימיים כנגד רעלים כשמתחיל הרעב, אותם מנגנונים המפעילים את תגובת התא לעקה ואת תהליכי התיקון הנלווים אליה ובשל כך, כתוצאת לוואי, מאטים תהליכי הזדקנות.

לפני כמה שנים, מיכאיל ו’ בלגוסקלוני, חוקר סרטן במכון רוזוול פארק לחקר הסרטן בבאפלו שבמדינת ניו-יורק, הסתמך על תגליות בנושא TOR כדי להציע תיאוריה אחרת, המסבירה את פלאי ההגבלה הקלורית כסוג של תאונה. בלגוסקלוני, יליד רוסיה שחקר מגוון רחב של נושאים בתחום הסרטן והביולוגיה התאית, שאב השראה מרעיון חדשני: יכולת הגדילה, הנחשבת תמצית הנעורים, מובילה אותנו לקבר בשלב מאוחר יותר בחיים. הוא משער שהגבלת צריכת הקלוריות מאריכה את תוחלת החיים על ידי הפרעה להשפעות השליליות של מסלולי גדילה בשלבים מתקדמים במהלך החיים, שהחשובות ביותר ביניהן הן ההשפעות של TOR.

התיאוריה של בלגוסקלוני גורסת ש-TOR, ההכרחי להתפתחות ולרבייה, הופך למנוע של הזדקנות לאחר שמגיעים לשלב ההתבגרות. בגלל ש-TOR תומך בגדילה, הוא מעודד שגשוג של תאי שריר חלק בעורקים (שלב מרכזי בהיווצרות טרשת עורקים), הצטברות של שומן (המסייע לעורר תהליכים דלקתיים ברחבי הגוף), התפתחות עמידות לאינסולין, התרבות של תאים, הקרויים אוסטאקלסטים, המפרקים את רקמת העצם, והתפתחות גידולים סרטניים. זאת ועוד: בכך שהוא מצמצם את תהליך האוטופאגיה, TOR מעודד הצטברותם של חלבונים שנוטים להפוך לצברים ושל מיטוכונדריה בעלות תפקוד לקוי, שפולטות רדיקלים חופשיים הפוגעים בדנ”א ובחילוף החומרים בתא. בתאי עצב, TOR גם תורם להצטברות של חלבונים העמידים בפני פירוק, תהליך הממלא תפקיד במחלת אלצהיימר ובצורות אחרות של ניוון עצבי. בלגוסקלוני הראה שבשלב מאוחר בחיים האותות של TOR יכולים גם לעצור חלוקת תאים ולגרום להזדקנותם, מצב המזיק לתאים סמוכים ופוגע ביכולת התחדשות הרקמות.

בלגוסקלוני טוען שכל אלה מוכיחים שהאבולוציה לא יצרה מנגנון שתוכנן לעכב הזדקנות. ההשפעות מאריכות החיים של רפאמיצין, של הגבלת צריכת הקלוריות ושל מוטציות גנטיות החוסמות הורמונים מעודדי גדילה הן לא יותר מאשר תאונות של הטבע, כאלה המפריעות במקרה למה שהוא מכנה “גדילה מעוותת” במהלך ההזדקנות, ולכן מאטות את התהליך. למעשה, התנהגות מסלול העברת האותות של ה-TOR דומה מאוד לתכנית הזדקנות, על אף שהוא נוצר כדי לסייע בהתפתחות מוקדמת.

אף על פי שהתיאוריה של בלגוסקלוני חדשנית, אחד ממקורות ההשראה המרכזיים שלה היה היפותזה מוערכת שהציע ב-1957 הביולוג האבולוציוני ג’ורג’ ויליאמס. הוא פיתח תיאוריה ולפיה ההזדקנות נגרמת על ידי גנים דו-פרצופיים שמועילים בשלב מוקדם בחיים אך מזיקים בשלב מאוחר יותר. “גנים אנטגוניסטים פליאוטרופיים” אלה מועדפים על האבולוציה בגלל שכפי שוויליאמס מנסח זאת, ברירה טבעית “נוטה לטובת נעורים לעומת זקנה בכל עת שמתעורר ניגוד אינטרסים.” בלגוסקלוני רואה ב-TOR דוגמה מושלמת לגנים מסוג זה.

כמו תיאוריות חדשניות רבות, התיאוריה של בלגוסקלוני שנויה במחלוקת. יש מדענים הסבורים שהיא שמה דגש חזק מדי על TOR. לעומת זאת אחרים סבורים שהמפתח טמון במאפיינים אחרים של TOR ולא ביכולתו לעודד גדילה. לדוגמה, יש הסבורים שעיכוב אוטופאגיה על ידי TOR, המאפשר התחדשות מרכיבים תאיים, הוא מקור ההשפעה העיקרית של החלבון על הזדקנות. אף על פי כן, כמה מומחים ל-TOR סבורים שהתיאוריה מתקבלת על הדעת, ומייקל הול מבאזל משבח את בלגוסקלוני על “חיבור נקודות שאחרים אפילו אינם רואים אותן” ואומר: “ואני נוטה לחשוב שהוא צודק.”

TOR ועתיד הרפואה

אם TOR הוא הגורם המרכזי להזדקנות, מהן האפשרויות ליטול ממנו את עוקצו? תופעות הלוואי של רפאמיצין עלולות לפסול אותה כתרופה נגד הזדקנות בבני אדם, בגלל שהיא עשויה להעלות את רמות הכולסטרול בדם, לגרום לאנמיה, להפריע לתהליך ריפוי פציעות ועוד.

תרופה אחרת, מֶטְפוֹרמין, עשויה לשמש תחליף, אף על פי שיש צורך בבדיקות רבות כדי לבחון את הרעיון. מטפורמין היא הטיפול הנפוץ ביותר לסוכרת ומיליונים השתמשו בה למשך תקופות ממושכות כדי להוריד את רמת הגלוקוז בדם. מנגנון הפעולה שלה אינו מובן היטב, אבל ידוע שהיא מעכבת את מסלול ה-TOR ומפעילה אנזים אחר הקשור בהזדקנות הנקרא AMPK, שמופעל על ידי הגבלת צריכת קלוריות ומעודד את תגובת העקה בתאים. ידוע גם שמטפורמין מחקה את השפעת ההגבלה הקלורית על רמות פעילות גנים בעכברים, ויש עדויות מסוימות לכך שהיא עשויה להאריך את תוחלת החיים המרבית במכרסמים. יעברו שנים עד שנדע אם מטפורמין יכולה לחקות הגבלת צריכת קלוריות בבני אדם,אף על פי שכבר עתה נערכים מחקרים קפדניים הבודקים את היכולת שלה להאריך תוחלת חיים בעכברים.

הארכת תוחלת חיים בבני אדם באופן יחסי להארכה שמאריך רפאמיצין את תוחלת החיים בעכברים, עשויה להוסיף בממוצע 5 עד 10 שנים לחיי בני אדם. זה יכול להיות הישג מדהים. אכן, תוחלת החיים בעולם המפותח עלתה כל כך הרבה במהלך המאה האחרונה עד שכשמדובר בהזדקנות, אנחנו כמו ספורטאים אולימפיים המנסים לסחוט תוספות קטנות והולכות. תוחלת החיים הממוצעת בארה”ב עלתה ביותר מ-50% במהלך המאה ה-20 אך במהלך העשור האחרון היא עלתה בפחות מ-2%.

בגלל שהפחתנו במידה מרבית את התמותה בשלבים המוקדמים בחיים, הארכה משמעותית של תוחלת החיים כיום תלויה בעיכוב מחלות הקשורות בהזדקנות. זוהי משימה חשובה במיוחד בשל העלויות העצומות של רפואה גריאטרית. אבל תרופות שמאטות תהליכי הזדקנות בהחלט אפשריות מבחינה כלכלית. למעשה, הן יכולות לשמש כתרופות מונעות שיכולות לדחות או לעכב את המחלות בשלבים המאוחרים של חיינו כמו שטיון, דלדול עצם, קטרקט, סרטן, ירידה במסת השרירים ובחוזקם, חירשות, ואפילו קמטים, בדיוק כפי שתרופות המורידות לחץ דם וכולסטרול מסייעות כיום להפחית את שכיחות התקפי הלב בגיל העמידה. והתרופות האלה גם יספקו לנו זמן איכות, בכך שהן יאריכו את משך החיוניות שלנו לפני שאנו מתבלים ומתים.

פיתוחן של תרופות מונעות מחלות לא יהיה קל. מכשול אחד הוא היעדר דרך אמינה למדוד את קצב ההזדקנות בבני האדם. אמת מידה טובה תאפשר לחוקרים לבדוק יעילות בלי להזדקק לניסויים ממושכים מדי. ועם זאת מציאת תרופות בטוחות נגד הזדקנות תשתלם, ולו כדי לקדם הזדקנות בריאה ללא קשר להארכת תוחלת החיים. מי היה חושב שבקבוקון של אדמה שגרפו לפני כמעט חמישים שנה באי נידח יהפוך לקרקע פורייה למחקר שיכול להוביל לשנים נוספות של איכות חיים?

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

על המחבר

דיוויד סטיפ (Stipp) הוא כתב מדעי מבוסטון שהתמקד בגרונטולוגיה מאז שנות ה-90 המוקדמות. ספרו “גלולת הנעורים: מדענים על סף מהפכת אנטי-אייג’ינג” פורסם ב-2010. הבלוגים שלו בנושא מדע ההזדקנות מפורסמים באתר www.davidstipp.com.

בקיצור

ב-2009 גילו מדענים שהתרופה רַפָּאמיצין מסוגלת להאריך במידה ניכרת את תוחלת החיים בעכברים על ידי הפרעה לפעילות של חלבון הקרוי mTOR.

ממצא זה הוא העדות המשכנעת ביותר כיום לכך שאפשר להאט הזדקנות ביונקים על ידי שימוש בתרופות, והוא עורר עניין בתפקידו של mTOR בתהליך ההזדקנות.

הממצא גם מיקד עניין בתעלומה: מדוע דיכוי גדילה וחלוקה תאית, תוצאה אחת של הפרעה ל- mTOR, מאריך את תוחלת החיים?

מחקר בשאלה זו עשוי להביא לפיתוחן של תרופות המעכבות או מצמצמות מחלות הקשורות בהזדקנות, ממחלת האלצהיימר עד סרטן ואי ספיקת לב, וייתכן שאף מאריכות את משך חייהם של בני אדם.

ועוד בנושא

TOR Signaling in Growth and Metabolism. Stephan Wullschleger et al. in Cell, Vol. 124, No. 3, pages 471-484; February 10, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16469695

Growth and Aging: A Common Molecular Mechanism. Mikhail V. Blagosklonny and Michael N. Hall in Aging, Vol. 1, No. 4, pages 357-362; April 20, 2009. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20157523

Rapamycin Fed Late in Life Extends Lifespan in Genetically Heterogeneous Mice. David E. Harrison et al. in Nature, Vol. 460, pages 392-395; July 16, 2009.

Aging and TOR: Interwoven in the Fabric of Life. Zelton Dave Sharp in Cellular and Molecular Life Sciences, Vol. 68, No. 4, pages 587-597; February 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20960025