זוהתה תרופה חדשה אפשרית למאבק ב”שפעת העופות”

למרות שהתפרצות עולמית של שפעת העופות מתמהמהת, עובדי ציבור במערכת הבריאות מבינים כי יש צורך נואש בתרופות חדשות מאחר וזנים אחדים של הנגיף כבר פיתחו עמידות כנגד התרופות הקיימות

כעת, צוות מדענים מאוניברסיטת UC בסן-דייגו בודד יותר משני תריסרי תרכובות חדשות ומבטיחות אשר יוכלו לשמש בעתיד כנגד המחלה. בחלק מהמקרים התרכובות החדשות פעילות ברמות שוות ואף גבוהות מהרמות בהן פועלות התרופות הנוכחיות.

“ברגע שזנים עמידים אלו יתחילו להתרבות אזי נהיה בבעיה קשה כיוון שאין ברשותנו כל תרופה נוגדת-נגיפית פעילה כנגדם,” אומרת,Rommie Amaro כימאית באוניברסיטת סן-דייגו. “על-כן, עלינו להכין משהו כגיבוי – וזאת בדיוק הסיבה שאנו עובדים על זה.”

שפעת העופות עוררה דאגה מרובה מכיוון שלאדם כמעט ואין הגנה חיסונית מפני נגיף זה. למרות שמפתחים תרכיבי חיסון כנגד הנגיף, יכולה לעבור תקופה של עד תשעה חודשים עד לפיתוחו של תרכיב כנגד זן חדש, ועדיין הוא יכול להיות בלתי-יעיל לחלוטין אם זנים חדשים נוצרו במהלך תקופה זאת. באם הנגיף ירכוש את היכולת לעבור מאדם לאדם (דבר שעדיין לא הוכח עד היום), התוצאה עלולה להיות התפרצות עולמית או מגפה.

“לאור הדחיפות למציאת תרופות חדשות כנגד נגיף זה וזניו השונים, אנו מקווים כי התוצאות שלנו יסייעו במאמץ משותף זה,” אומר J. Andrew McCammon, ראש המחלקה לכימיה תיאורטית באוניברסיטה. המחקר, שפורסם בכתב-העת Journal of Medicinal Chemistry, מתבסס על עבודה מוקדמת יותר אשר הצליחה לזהות את התנועות, ברמת דיוק של ננו-שנייה ביניהן, של חלבון הקרוי “נוירואמינידאז 1” (neuraminidase 1, N1), הדרוש לנגיף שפעת העופות לשם הפצת הזיהום לתאים חדשים.

לשם חשיפת התנועה דמוית-העוויתות של חלבונים מדענים משתמשים בצופן של דינאמיקה מולקולארית המדמה את התנועה שלהם בהתבססם על חוקי הפיסיקה הבסיסיים. מורכבותם המתמטית של החישובים הנדרשים להדמיות אלו כה גבוהה עד כי לרוב המדענים משתמשים במחשבי-על. במקרה הזה, החוקרים עיבדו את נתוניהם בעזרת תוכנת דינאמיקה מולקולארית הקרויה NAMD – אשר פותחה באוניברסיטת אילינוי ובמחשבי-על המצויים שם. תוצאות מפתיעות אחדות צצו כאשר החוקרים צפו בחלבון המסתלסל והמתפתל עם הזמן. במיוחד, נראה כי אזור אחד – המכונה “גומחה חשודה” (“hot pocket”) – דינאמי וגמיש מאוד.

החוקרת הראשי אומרת כי הטופולוגיה של איזור זה וחומצות האמינו המרכיבות אותו שונים מהותית מהתצפית הקודמת של החוקרים בתמונה הנייחת של מבנהו הגבישי של החלבון. “מבנים גבישיים חשובים מאוד,” היא אומרת. “הם נותנים לנו תמונה אמיתית של החלבון. אולם, זוהי תמונה אחת בלבד.”

במהלך העשור האחרון המדענים הגיעו לידי מסקנה כי לעיתים המבנים הצבעוניים הנובעים מהמחקרים הקריסטלוגרפיים הרגילים שלהם יכולים להיות מוגבלים. במקום ציור דומם, החלבונים מתנהגים יותר כרצף תמונות נעות אשר מתפתלים ומיטלטלים באופן קבוע, עובדה ההופכת את הרצון למצוא מעכב מסוים די מרתיע. זה דומה במקצת למצב בו מגיש-כדור בבייסבול מנסה לפגוע בשחקן התופס אשר מבצע סלטות באוויר במיקומו המיוחד.

הדמיות של דינאמיקה מולקולארית כבר הוכיחו את ערכם עבור תכנון תרופות אחרות, אומר McCammon, אחד החלוצים בתחום זה. לדוגמא, המסלול לפיתוח התרופה raltegravir, חומר מעכב שאושר לאחרונה בארה”ב כנגד מחלת האיידס, פותח גם הוא במעבדה זו.

“הטיפול בגמישות הקולטנים ע”י הדמיות של דינאמיקה מולקולארית משחק תפקיד מכריע בהבנת מנגנון הפעילות של משפחת המעכבים החדשה הזו,” אומר החוקר, פרופסור לפרמקולוגיה באוניברסיטת סן-דייגו. במחקרם האחרון, המדענים ערכו “סריקה מדומה” (“virtual screen”) של כאלפיים תרכובות שנבחרו ממאגר של תרופות נוגדות-סרטן, תוך שימוש בתוכנת מחשב הקרויה AutoDockאשר חוזה כיצד תרכובות קטנות, כגון מועמדות לתרופה, נקשרות לקולטן בעל מבנה מרחבי ידוע. המטרה הייתה לקבוע מי מבין התרכובות מתאימה ביותר לאזור הגומחה החשודה של N1. בדר”כ תרכובות הנקשרות בקלות הרבה ביותר לאתר המטרה נחשבות כמועמדות המובילות לשיפור עתידי ופיתוחן כתרופות. חמש תרכובות אחרות הידועות ניסיונית כנקשרות לנגיף שפעת העופות נסקרו גם הן, כולל תרופות קיימות או כאלה הנכללות כיום במחקרים רפואיים.

התוצאות היו מסקרנות ביותר, כ-27 תרכובות הראו הבטחה משמעותית, כולן בעלות יכולת קישור שווה או גבוהה מתרופות קיימות אחרות, כולל Tamiflu ו- Relenza. חלק מהן נראות כמועמדות מעולות, אומרת Amaro, מכיוון שהן נקשרות הן לאתר הפעיל הרגיל והן לאתר פעיל נוסף שנתגלה בהדמיות הממוחשבות.

“הרעיון המרכזי הוא שנוכל להכין תרופה טובה יותר באמצעות האסטרטגיה של התמקדות במספר אתרי-קישור פעילים,” אומרת החוקרת. “חשיבות המחקר נובעת מכך שכמחצית מתרכובות אלו הייתה נזנחת בהתבסס על המבנה הגבישי בלבד. רבות מתרכובות חשובות אלו היו יכולות להתגלות רק באמצעות השיטה הממוחשבת הזו.” המחקר עובר עתה למעבדה, שם ייבחנו התרכובות כנגד הנגיף.

להודעת חוקרי אוניברסיטת UC סן-דייגו