יש לי חלום: על ננו-צוללות וחיידקים שמגנים מהתקפי לב

יש לי חלום על עולם בו בני-אדם אינם מתים עוד מסרטן, מהתקפי לב ומשבצים מוחיים. יש לי חלום על עתיד בו אנשים אינם צריכים עוד ללכת לרופא יותר מפעם-פעמיים במהלך חייהם, מכיוון שגופם מצליח להתמודד עם כל אחת מהמחלות האלו גם ללא עזרה מבחוץ 

לפני שמונה-עשרה שנים, סבא שלי מצד אבא נפטר, לאחר מאבק כואב במחלת הסרטן. אני עדיין זוכר את היום בו אבי חזר מצד מיטת בית-החולים, וסיפר לנו את החדשות הקשות. בשלב מסוים, כאשר הכאב היה קשה מדי, עצם סבי את עיניו ונשם את נשימתו האחרונה.

סבי מצד האמא היה נגר כל חייו, ותמיד הבטיח שכאשר יגיע לגיל הפנסיה, ילך ללמוד באוניברסיטה. כאשר הגיע היום והוא אכן פרש מהעבודה בשל בריאותו הרופפת, היה מבלה ימים כלילות מול מסך המחשב וקורא בוויקיפדיה – האוניברסיטה של ההמונים. לפני פחות מחמש שנים, הוא השיב נפשו לבורא, לאחר סדרה של התקפי לב ושבצים מוחיים שכילו את גופו, אבל לא את נפשו.

מי שמבין קצת בגנטיקה, יכול להבין שאני לא ממש מצפה לעבור את השבעים. אבל לא באתי לדבר על עצמי היום. באתי לספר על שלוש המחלות האלו, סרטן, התקפי לב ושבצים מוחיים, שהן שלוש סיבות המוות השכיחות ביותר בעולם המערבי. רק התקפי הלב לבדם הרגו כ- 3.5 מיליון בני-אדם בשנת 2001 בעולם המערבי. ומכיוון שאלו מחלות שנחשבות למחלות זקנה, ככל שגיל האוכלוסייה יעלה, כך אנו צופים שאחוז התמותה מהמחלות האלו יעלה גם הוא.

אבל יש לי חלום.

איני מתיימר לגדולתו של האיש האחרון שאמר את המשפט הזה (אדיר מילר, אם איני טועה), ובכל זאת – יש לי חלום.

יש לי חלום על עולם בו בני-אדם אינם מתים עוד מסרטן, מהתקפי לב ומשבצים מוחיים. יש לי חלום על עתיד בו אנשים אינם צריכים עוד ללכת לרופא יותר מפעם-פעמיים במהלך חייהם, מכיוון שגופם מצליח להתמודד עם כל אחת מהמחלות האלו גם ללא עזרה מבחוץ.

יש לי חלום על מציאות בה כל אדם זוכה לנצל את מלוא הפוטנציאל הטמון בו. בחלום שלי, מלחינים לא מתים בגיל ארבעים מהתקף לב פתאומי. בחלום שלי, בני-אדם חיים עד גיל מופלג בן שלוש ספרות, משום שמחלות הזקנה הנפוצות ביותר נעלמו ואינן עוד. הגוף מחסל אותן מבפנים.

ואני רוצה לספר לכם היום על אחת הדרכים האפשריות למימוש החלום הזה, באמצעות ננו- או מיקרו-צוללות. אלו יהיו סוג של רובוטים ביולוגיים מרפאים שישחו בזרם הדם עצמו, שיחיו בתוך הגוף שלנו ויפרישו לתוכו את החומרים שירפאו אותנו.

ננו-צוללות

הסיבה הראשונית שאנו זקוקים לרובוטים כאלו היא שהם ישחררו את התרופה רק במקום שצריך ובזמן שצריך. למה זה חשוב? קחו לדוגמה כימותראפיה. בטיפול כימותראפי מזריקים למטופל חומר כימי שהורג את התאים הסרטניים בגופו. אבל אל תטעו: החומר הזה הוא רעל. הוא חייב להיות רעיל כדי להרוג תאים בגוף. אנחנו מנסים למצוא את הרעלים שיפגעו יותר בתאים סרטניים מאשר בתאי הגוף הבריאים, אבל צריך לזכור שהחומר צריך להתפשט בכל הגוף כדי להגיע בסוף לתאים הסרטניים. כלומר, הריכוז שלו יורד, ולכן צריך להזריק כמות גדולה ממנו – וכמות כזו יכולה גם לפגוע בתאי הגוף הרגילים. זה מה שנקרא בעגה הצבאית נזק הקפי.

אל תבינו אותי לא נכון. אני תומך בכמותראפיה, אבל פשוט בגלל שקשה מאד למצוא ברירה אחרת.

אחד הפתרונות הראשונים שנמצאו לבעיה הוא פיתוח של פרופ' יחזקאל ברנהולץ מהאוניברסיטה העברית. ברנהולץ לקח חומר כימי שקוטל תאים סרטניים – דוקסורוביצין – והכניס אותו לכדורים שומניים המכונים ליפוזומים. אפשר לחשוב עליהם כמו על צוללות קטנות שמכילות מטען רעיל. אבל הדפנות של הצוללות האלו מחוררות, ולכן המטען משתחרר מהן באיטיות. אם הן יסתובבו רק בזרם הדם, הרי שכל החומר הרעיל ישתחרר בדם של החולה. לא טוב. אלא שלצוללות של ברנהולץ יש גימיק ייחודי: הן מתבייתות על הגידול הסרטני. באזור הגידול יש הרבה מאד כלי דם חדשים, שהורכבו במהירות כדי לספק דם ומזון לגידול. אלא שהחיפזון גורם לטעויות, וכלי הדם החדשים האלו אינם אטומים היטב – והצוללות של ברנהולץ יכולות לעבור דרך דפנות כלי הדם שבאזור הגידול, ולנחות בגידול עצמו. שם הן נשארות, משחררות את כל התכולה הרעילה שלהן, ופוגעות בעיקר בגידול. לתרופה הזו, המכונה דוקסיל, יש תופעות לוואי פחות חמורות משום שהיא פוגעת פחות בגוף. היא נהנית כיום ממחזור מכירות שנתי של 600 מיליון דולר.

כשאני חושב על המודל של ברנהולץ, אני שואל את עצמי למה לעצור כאן. למה לא ליצור, למשל, צוללות שמכילות יותר מסוג אחד של רעל. ואז, כשהן מגיעות לאזור הגידול, רעל אחד ישתחרר במהירות ויפגע בכלי הדם – וככה יוודא שהגידול יפסיק לקבל מזון וחמצן מהדם. ורעל שני שישתחרר בזמן שהצוללת תקועה שם, ויהרוג את הגידול עצמו. צוללת בי-פונקציונלית.

נשמע עתידני? חלום רחוק? לא כל-כך. עשו את זה כבר בשנת 2005, בדיוק במנגנון שתיארתי. הצוללות ממוטטות את כלי הדם, מתבצרות באזור הגידול ומרעילות שם את כל התאים. העכברים חולי הסרטן, לתוכם הוזרקו הצוללות המתאבדות הזעירות, חיו פי שתיים יותר זמן (60 יום) מהעכברים שטופלו בתרופות החזקות ביותר הקיימות כיום נגד סרטן (30 יום).

לקחת ללב

איך צוללות כאלו יכול לעזור לנו להתגבר על התקפי לב ושבצים מוחיים? אלו גם אלו נגרמים מאותה סיבה: כלי הדם שמזינים את הלב או את המוח הולכים ונחסמים באיטיות. באזור מסוים בכלי הדם מתפתחת דלקת, שומנים ותאי דם לבנים מצטברים שם – ולאט לאט העורק נחסם מבפנים. אם היינו יכולים לנקות את הסתימה ולעצור את הדלקת באזור, היינו יכולים למנוע את החסימה לגמרי.

כאן נכנס לתמונה סוג שונה במקצת של צוללות: כאלו שיכולות לאתר דלקות בכלי הדם. יש צוללות כאלו כבר היום, בשלב המחקרי במעבדה, שמתוכננות כך שייצמדו למולקולות שנמצאות בעיקר באזור הדלקת. הצוללות האלו נושאות מנגן, אותו קל במיוחד לאתר בגוף באמצעות מכשיר ה- MRI, וכך לראות בדיוק איפה נמצאים האזורים הדלקתיים בעורקים, שעלולים להיחסם תוך מספר שנים אם יוזנחו. במצב הנוכחי של המחקר, הצוללות האלו יכולות לשמש רק לאיתור הדלקת. אבל מה אם נוסיף להן חומרים שמדכאים דלקות, או מפרקים את קרישי הדם שנוצרים באזורים הללו? אז הצוללות יוכלו גם לטפל במקרים הקרובים לחסימת העורק.

וזה הכל?

אין לי ספק שצוללות כאלו ודומותיהן ייכנסו לשימוש רפואי בחמש-עשרה השנים הקרובות. הן לא יהיו תרופות פלא – אין כאלו, לצערי – אבל הן יוסיפו כלי נשק חשוב ורציני במלחמה בסרטן, בהתקפי הלב ובשבצים המוחיים.

אבל אני רוצה יותר מזה.

אני רוצה תרופה קבועה. לא צוללות שמטפלות בגידול סרטני רק כשהוא כבר מטריד את מנוחתנו. אפילו לא טיפול מניעתי להתקף לב שמחייב כל אדם מעל גיל ארבעים לבוא פעם בשנה לרופא ולקבל זריקה של צוללות שינקו לו את הוורידים.

אני רוצה את הצוללות בגוף האנושי, כל הזמן.

המכשול המיידי הוא מערכת החיסון של הגוף, שמסלקת מתוכו גורמים זרים. יש דרכים להגן על הצוללות מפניה. אפשר לצפות אותן בשכבה של מולקולות פולימריות ארוכות – כמו ספגטי – שמונעות מהשומרים והמגנים של מערכת החיסון להתקרב אליהן. אבל אפילו אז, הן יתפרקו בגוף תוך זמן קצר, פשוט בגלל שהן אינן יציבות ליותר ממספר ימים בסביבה שבתוך הגוף.

אז מה אפשר לעשות?

הפתרון: חיידקים

קיימות מיקרו-צוללות שמצליחות לשרוד היטב בתוך הגוף. אלו 'תוכננו' על-ידי הטבע, והן מוכרות לנו כחיידקים. הם נמצאים במעיים שלנו, וחלקם אפילו משוטטים בזרם הדם מפעם לפעם. יש ביניהם כאלו אשר מצליחים להטעות את מערכת החיסון פעם אחר פעם, ואנחנו גם מתחילים להבין איך הם עושים את זה.

אם היינו יכולים לקחת חיידקים ולהקנות להם בדיוק את התכונות שהם צריכים כדי לשרוד בתוך הגוף, להתרבות בתוך הגוף ולפטרל אחר תאים סרטניים או אזורים דלקתיים בכלי הדם… ובכן, אז החלום שלי היה מתגשם. אנשים היו יכולים לחיות שנים ארוכות עם החיידקים השומרים עליהם בתוך הגוף, כשאלו נמצאים בשביתת נשק עם מערכת החיסון רוב הזמן, מסתתרים במח העצמות ובמקומות אחרים, ופעם בשבוע יוצאים לטייל בגוף ולעשות את העבודה שלהם. השאלה היחידה היא – עד כמה אנו קרובים לעתיד כזה של יצירת חיידקים במיוחד למימוש משימות ספציפיות בגוף האנושי?

ובכן, קודם כל נצטרך להגיע לרמה של הנדסה גנטית בחיידקים שתאפשר לנו להורות להם, למשל, לזהות תאים סרטניים ולקטול אותם. לכל חיידק יש קוד גנטי משלו – סוג של הוראות הפעלה – ואם נכניס את הדרישות והתנאים הנכונים לקוד הגנטי, נוכל לגרום לחיידק להתנהג בדרך שנבחר.

האם אפשר להחדיר בכלל הוראות שכאלו לקוד הגנטי? לתכנת תא חי ליעילות שכזו? כנראה שכן. קובי בננסון, פרופסור לביולוגיה סינתטית ב- ETHשבציריך, הקדיש חלק גדול מהקריירה שלו לפיתוח מחשבים ביולוגיים שמתפקדים בתוך תאים חיים. משאת חייו היא להרכיב ביו-מחשבים המסוגלים לזהות מולקולות המעידות על מצבו הבריאותי של התא. מחשבים אלו יהיו מסוגלים להשתמש במולקולות כקלט, להרכיב תמונת מצב של בריאות התא, ובמקרה הצורך להגיב באופן רפואי במידה ומצב התא אינו תקין.

במחקר שהתפרסם לאחרונה בכתב העת המדעי היוקרתי SCIENCE, מתאר בננסון ביחד עם רון ווייס מ- MITוחוקרים אחרים, מעגל לוגי שהושתל בתאים אנושיים, ומטרתו להבדיל בין תאים בריאים לתאים סרטניים. במידה והמעגל מזהה כי התא המארח אותו הינו סרטני, הוא יכריח את התא להתאבד מבפנים.

לתאים סרטניים רבים קיימים סממנים אופייניים אותם ניתן לזהות בתוך התא. סממנים אלו כוללים ייצור מוגבר של מולקולות מסוימות, לעומת ייצור מופחת של מולקולות אחרות. המעגל הלוגי שבתוך התאים בודק חמישה סוגים שונים של מולקולות, ומחליט מהו הריכוז שלהן בתוך התא. במידה והוא מגיע להחלטה שכל חמש המולקולות נמצאות בריכוז המאפיין תאים סרטניים, הוא מפעיל את מנגנון ההרס הפנימי של התא – וגורם לו להתאבד.

הרעיון יפה בתיאוריה, אך כדברי הפסוק, "ברעיונות לא קונים במכולת". כדי להוכיח שהמעגל עובד, השתילו אותו החוקרים בשני סוגים שונים של תאים: תאים סרטניים קטלניים מהסוג המכונה תאי HeLa, ותאים נורמטיביים ובריאים לכל דבר. בשני סוגי התאים בדק וניתח המעגל את תוכן התא – אך רק בתאים הסרטניים הוא גרם להפעלת מנגנון ההתאבדות הפנימי.

וכך, ייתכן שבעתיד נוכל לתכנת חיידקים כך שיוכלו להיכנס לתאים אנושיים מבלי להזיק להם. כמו מרגלים שנכנסים לבניין כדי לבדוק אם הוא מכיל טרוריסטים. ברגע שהחיידקים יהיו בתוך התאים האנושיים, החלק השני של הקוד יופעל ויגרום לחיידקים לבדוק האם התא סרטני – ואם כן, הם יהרגו אותו מבפנים. אנו מכירים דוגמאות שונות לחיידקים המסוגלים לחדור לתאים ולחיות בתוכם זמן-מה מבלי להזיק להם, כמו חיידק הליסטריה או חיידקי השחפת, כך שהרעיון אינו הזוי כפי שהוא נשמע בהתחלה.

למרות ההתקדמות של בננסון, יש עוד דרך רבה לפנינו עד שנוכל להטמיע בחיידקים פקודות מורכבות. בננסון ועמיתו ווייס יצרו מחשב ביולוגי שמצליב נתונים מחמישה מקורות, אך הדרך עוד רחוקה עד למחשב תוך-חיידקי שיוכל להגיב למספר רב של תנאי סביבה משתנים, בתוך הגוף או מחוצה לו.

כפי שאתם בוודאי מבינים, זהו מחקר שרבים יחשיבו כמסוכן. אם החוקרים יעשו טעות בתכנות החיידקים, הםיוכלו לפרוץ בהתקף אמוק, להתרבות בתוך הגוף האנושי ולתקוף גם את כל הסובבים. אני לא חושב שיש תחום הנדסי אחר בו ההשלכות של טעות בחישוב אחד בלבד יכולות להוביל לאסון גלובלי. אבל התשואה במקרה הזה גבוהה כל-כך שהמין האנושי לא יוכל להימנע מלעסוק בתכנות חיידקים ויצירת מיקרו- וננו-צוללות.

האיחוד האירופי התחיל כבר לנסות לשרטט את גבולות האתיקה של המחקר בביולוגיה הסינתטית, במחקר בינלאומי שיתחיל בשנת 2012. קיים סיכוי טוב שהמרכז לחיזוי טכנולוגי באוניברסיטת תל-אביב ייקח בו חלק וייצג את ישראל בניסיון לגשר בין מוסר, אתיקה, מדע וביטחון ולקבוע עד כמה מותר לנו להתערב בטבע החיידק ובטבע האדם – ובאיזה מחיר נעשה זאת.

מתוקף תפקידי כחוקר עתידים, אני מקווה מאד להשתתף במחקר המתוכנן. ואם וכאשר אעמוד בפני הוועדות הבינלאומיות שינסו לקבוע את גבולות המחקר בתחומים אלו, אני כבר יודע מה יהיו המלים בהן אפתח.

יש לי חלום.