להתאים את התרופה המתאימה לכם ביותר

רפואה גנטית מותאמת אישית כבר מציעה בדיקות שנועדו למנוע תגובות מסוכנות לתרופות – אבל הרופאים אינם נלהבים להשתמש בהן

תגובות הדדיות בין תרופות ובין הגֶנים של המטופלים עלולות להשפיע לרעה על השפעת התרופות ואף לסכן את חיי המטופלים. בדיקות גנטיות עשויות למנוע זאת ולעזור במציאת תרופה חלופית. אילוסטרציה: National Human Genome Research Institute.
תגובות הדדיות בין תרופות ובין הגֶנים של המטופלים עלולות להשפיע לרעה על השפעת התרופות ואף לסכן את חיי המטופלים. בדיקות גנטיות עשויות למנוע זאת ולעזור במציאת תרופה חלופית. אילוסטרציה: National Human Genome Research Institute.

מאת דינה פיין מרון, הכתבה מתפרסמת באישור סיינטיפיק אמריקן ישראל ורשת אורט ישראל 15.12.2016

  • כמחצית מן החולים מדי שנה, מקבלים תרופה העלולה להגיב עם אחד הגֶנים שלהם ולגרום לתופעות לוואי חמורות.
  • בדיקות גנטיות לא יקרות, הזמינות כיום רק בבתי חולים מעטים, עשויות למנוע את הבעיות האלה, שקצתן מסכנות חיים.
  • ועם זאת, היעדר כיסוי של חברות ביטוח ומבוכת רופאים באשר לשאלה איך ומתי יש לשנות מרשם, מעכבים שימוש נרחב בבדיקות החדשות.

קורי פרקר היא ילדה צוהלת בת שבע עם חיוך מדבק, שאוהבת לאלתר שירים משלה ולהשמיע אותם לאחרים בקולי קולות. יום אחד באפריל לפני שנתיים, בעיר מגוריה ממפיס שבטנסי, חזרה קורי הביתה מן הגן עם חבורות משונות. היא אמרה שהתנגשה בכמה רהיטים, אולי שולחן, אבל לא בחוזקה, לא במידה שתגרום לסימנים עמוקים. אמה, רונדה, התקשרה לרופא הילדים וקבעה תור לעוד כמה ימים. אבל למחרת בבוקר התעוררה קורי מכוסה כתמים חדשים שכיסו זרוע אחת ואת מצחה. וכשצחצחה את שיניה, החניכיים החלו לדמם.

האם ובתה חשו לבית החולים לילדים על שם סֶנְט ג'וּד, בית חולים מחקרי הקרוב לביתן. הרופאים אבחנו אצל קורי חסר בייצור של תאי דם חדשים, אדומים ולבנים, מצב שגורם לדימום בלתי נשלט, ולחבורות וזיהומים. זו מחלה שנקראת בשם אנמיה אַפְּלַסטית נרכשת חמורה.

הילדה קיבלה מיד מרשם לכמה תרופות שנועדו להגביר את ייצור תאי הדם שלה ולשפר את כושרה לעמוד בפני זיהומים. אבל הרופאים בבית החולים עשו משהו נוסף, לא מקובל: הם בדקו כ-230 גֶנים של קורי, המשפיעים על התגובה שלה לתרופות וקובעים אילו תרופות, ובאילו מינונים, יפעלו באופן מיטבי בגופה. גרסאות שונות של גֶנים מסוימים יכולות להביא לכך שאנזימים בגוף יפרקו תרופות במהירות רבה. במקרים כאלה, אפילו מינונים גבוהים של התרופה לא יועילו.

הבדיקות העלו שבגלל המבנה הגנטי הייחודי של קורי, גופה פירק את התרופה ווֹריקוֹנַזוֹל, שנרשמה לה מלכתחילה כדי למנוע זיהומים פטרייתיים, במהירות רבה מאוד. "היא קיבלה מינון המיועד לבוגרים ולא נראה שזה עזר לה בכלל," אומרת רונדה, אמה של קורי. בתה לא נדבקה בפטרייה מסוכנת כלשהי, אבל היא נעשתה פגיעה להדבקה כזו, ולו נדבקה הגוף שלה לא היה מצליח להדוף את הפטרייה. לכן החליטו הרופאים להחליף את התרופה באחרת, שמגיבה עם אנזימים שגֶנים אחרים שלה מקודדים. גופה של קורי הגיב לתרופה החלופית באופן תקין, היא לא התפרקה מהר מדי וקורי לא נדבקה בפטרייה.

התאמה של טיפולים להרכב הגנטי של המטופל היא חלק מן החזון העתידני של רפואה מותאמת אישית, שבמסגרתה כל טיפול יותאם לדנ"א של המטופל. חלק מן החזון הזה כבר מתחיל להתממש בדמות התאמה גנטית של תרופות – הליך הקרוי פֶרמַקוֹגֶנוֹמיקה. קורי פרקר זכתה ליהנות ממנו. אמנם מציאת הרצף המלא של גנום של אדם עולה 1000 דולר, אבל איתור הקשר בין תרופה ובין כמה מאות גֶנים במעבדות של סֶנְט ג'וּד עולה כמחצית מן הסכום לכל מטופל. "אנו ניצבים בפתחו של עידן הרפואה המדויקת," אומר דן רודֶן, סגן ראש המרכז הרפואי באוניברסיטת וַנְדֶרבּילְט. "והפרי הזמין ביותר הוא הפֶרמַקוֹגֶנוֹמיקה."

למרבה הצער, רק בתי חולים מעטים מוכנים לקטוף את הפרי הזה. היעדר כיסוי של חברות ביטוח לבדיקות, לצד מבוכה בקרב הרופאים שאינם יודעים מה לעשות עם נתונים גנטיים, כל אלה מונעים שימוש נרחב בבדיקות האלה.

התוצאה העצובה היא שאנשים חולים ללא צורך, כך טוענים חסידי הגישה. כך, למשל, לפי אומדנים, בין 5% ל-30% מכלל האוכלוסייה בעולם נושאים אותה גרסה בעייתית של הגֶן שיש לקורי פרקר, והיא משפיעה על התגובות שלהם לתרופות שונות, לא רק לווריקונזול. לפי אנליזות שנעשו בסֶנְט ג'וּד ובווַנְדֶרבּילְט, כ-50% מן המטופלים בבתי חולים בכל שנה, בקירוב גס, מקבלים תרופה שעשויה לגרום לתופעות לוואי חמורות עקב המבנה הגנטי האישי של החולה. לפי אומדן של מחקר אחד שנעשה בווַנְדֶרבּילְט ובחן רק שש תרופות, בדיקות של הקשר גֶן-תרופה יכולות למנוע כ-400 אירועים שליליים באוכלוסייה של 52,942 מטופלים. אם בדיקות כאלה יבוצעו לגבי יותר משש תרופות בכל אוכלוסיית ארה"ב, שיעור הנזקים הבריאותיים שיימנעו עשוי להגיע למאות אלפים.

יריות באפלה

רופאים אינם מורגלים בבחירת תרופות תוך הסתמכות על גנטיקה. לאורך עשרות שנים, הם רגילים להתבונן בגורמים בולטים באופן יחסי כגון גיל המטופלים ומשקלם, תפקודי כליה ותפקודי כבד. הם מביאים בחשבון גם תרופות נוספות שמקבלים המטופלים, וכן מידע רלוונטי נוסף על פי העדפותיהם.

אם ישקלו הרופאים שימוש בגנטיקה, הנה מה שהם יוכלו ללמוד על שימוש במשכך הכאבים הנפוץ קודאין, למשל. אצל רוב האנשים, הגוף מייצר אנזים ששמו CYP2D6 המפרק את התרופה למרכיב הפעיל, מורפין, המשכך את הכאבים. אבל לכ-10% מן המטופלים יש גרסה גנטית אחרת המייצרת כמויות קטנות מדי של האנזים, לכן מעט מאוד קודאין מתפרק למורפין. האנשים האלה אינם חשים שום הקלה בכאבים בהשפעת קודאין. לעומת זאת, לכ-2% מן האוכלוסייה יש בעיה הפוכה. יש להם עותקים רבים מדי של הגֶן, מה שמוביל לייצור עודף גדול של האנזים. בגופם, מנה קטנה של קודאין יכולה להפוך במהירות למנה גדולה של מורפין, העלולה להיות קטלנית. השפעות גנטיות מסוג זה על אופן פעולתן של תרופות מסבירות כמה מן התעלומות הוותיקות של מדע הרפואה. כבר ב-510 לפני הספירה, המתמטיקאי היווני פיתגורס (שניסח את המשפט המפורסם בגאומטריה) הבחין שכשאנשים מסוימים אוכלים קטנית מסוג מסוים הם לוקים במחלה קשה המתבטאת בחולשה הולכת וגדלה, ומסתיימת במוות. כיום ידוע כי המחלה הזאת היא אנמיה המוליטית (תמס דם), המתבטאת בהרס מתמשך של תאי דם אדומים (שנצפה לראשונה במאה ה-17, 2,100 שנים אחרי פיתגורס). ו-2,500 שנה אחרי פיתגורס, גילו חוקרים מה גורם למחלה: האנשים שלקו בה עקב אכילת פול, נושאים גרסאות של גֶנים המובילות לחֶסֶר בייצור אנזים הקרוי גלוּקוֹז-6-פוֹספַאט-דֶהידְרוֹגֶנַאז (G6PDD). במצב תקין, האנזים מונע את הרס תאי הדם האדומים. הגרסה הגנטית הבעייתית, שאפשר לזהותה כיום בבדיקות גנטיות, גורמת לכך שאנשים הנושאים אותה נוטים לסבול מאנמיה המוליטית לא רק כתוצאה מאכילת פול, אלא גם בהשפעתן של כמה תרופות המצויות כיום בשוק, ובכללן רַסבּוּריקאז, הניתנת לחולי לויקמיה.

אפשר למנוע רבות מן ההשפעות ההדדיות האלה בין תרופות לגֶנים, קשות או קלות, על ידי שינוי המינון של התרופות או החלפתן באחרות. בגיליון אוקטובר 2015 של כתב העת נייצ'ר כתבו חוקרים שידועות 800 תרופות המושפעות מפעולות הדדיות עם כ-20 גֶנים, ויש להן חלופות מתאימות.

מי שהשיגה כמה מן ההישגים הבולטים ביותר במחקר העכשווי של הקשר בין תרופות לגֶנים היא מרי רלינג, ראש המחלקה למדעי הרוקחות בבית החולים סֶנְט ג'וּד. אל בית החולים הזה מגיעים ילדים חולי סרטן רבים, ומאחר שרבות מן התרופות העלולות להיות בעייתיות הן התרופות המשמשות בכימותרפיה, התעורר חשש בבית החולים שחלק מן הילדים עלולים להיפגע מתגובות הדדיות בין התרופות לגֶנים. במשך שנים, ערכו רלינג ועמיתיה בדיקות לתגובות בין תרופות לגֶנים בקנה מידה צנוע, והחל ממאי 2011, קידמה רלינג עריכת בדיקות לכל המטופלים החדשים המתקבלים בבית החולים.

הבדלים גנטיים אחראיים לכך שקודאין, משכך כאבים נפוץ, אינו פועל באותו אופן בגופם של כל בני האדם. אנזים המצוי בתאי הכבד בדרך כלל ממיר קודאין למורפין, שהוא החומר המפיג את הכאב (א). אבל אצל חלק מן האנשים מצויה גרסה פגומה של הגֶן, ולכן גם של האנזים (ב). או שאין להם אנזים פעיל בכלל. אצל אחרים נוצרות כמויות גדולות מדי של אנזים (ג). בדיקות דנ"א יכולות לגלות איזו גרסה נושא כל אדם, ולסייע לרופאים להתאים את מינון התרופה למטופל. אילוסטרציה להמחשה בלבד: ZngZng / Wikimedia.
הבדלים גנטיים אחראיים לכך שקודאין, משכך כאבים נפוץ, אינו פועל באותו אופן בגופם של כל בני האדם. אנזים המצוי בתאי הכבד בדרך כלל ממיר קודאין למורפין, שהוא החומר המפיג את הכאב (א). אבל אצל חלק מן האנשים מצויה גרסה פגומה של הגֶן, ולכן גם של האנזים (ב). או שאין להם אנזים פעיל בכלל. אצל אחרים נוצרות כמויות גדולות מדי של אנזים (ג). בדיקות דנ"א יכולות לגלות איזו גרסה נושא כל אדם, ולסייע לרופאים להתאים את מינון התרופה למטופל. אילוסטרציה להמחשה בלבד: ZngZng / Wikimedia.

לבית החולים סֶנְט ג'וּד יש גם יתרון ניכר על פני אחרים: הוא אינו מוגבל על ידי הצורך לקבל החזרים מחברות ביטוח תמורת הבדיקות האלה, וגם אינו מאלץ את המטופלים לשלם בעצמם. התשלום בעבור הטיפול בחולים מכוסה בראש ובראשונה על ידי תרומות ומענקים. בזכות הביטחון הכלכלי שבית החולים נהנה ממנו, בכל עת שמתקבל חולה חדש, בית החולים נוטל ממנו דם לבדיקה ולאיתור של יותר מ-200 גֶנים.

במארס 2016 החזיק בית החולים בנתונים רפואיים של יותר מ-3,000 מטופלים, הנוגעים לשבעה גֶנים ול-23 תרופות מוכרות היטב המשפיעות על המטופלים. רשומה אחת במאגר היא של עדן ברואר, ילדה בת חמש שאובחנה בשנה שעברה כסובלת מלויקמיה לימפובלסטית חריפה. למרבה המזל, בדיקת הגֶנים שלה לא העלתה מוטציות כלשהן העלולות לחייב את הרופאים לשנות את תכנית הטיפול בה. אבל הבדיקות גילו שהיא עשויה להיתקל במשך השנים בבעיות הקשורות לתרופות אחרות. תרופה אחת ששמה סימבסטטין משמשת לטיפול ברמות גבוהות של כולסטרול. מתברר שעדן נושאת גרסה של גֶן הקרוי SLC01B11, שתמנע מגופה לנצל את התרופה. מסיבות שעדיין אינן ברורות, הבעיה הזאת מובילה לעתים להרס של השרירים שעלול להיות קטלני. סימבסטטין היא תרופה שכיחה בשימוש, אבל לעדן יהיה אסור להשתמש בה.

"הידע הזה מרגש ממש," אומרת ניקול, אמה של עדן. "יש לנו כלי חדש כזה בתיבת הכלים שלנו לא רק בזמן שאנחנו מקבלים טיפול כאן בסֶנְט ג'וּד, אלא למשך כל חייה של עדן – לתמיד." אם רופא בסֶנְט ג'וּד ינסה אי פעם לרשום לה את התרופה הזאת, הודעת התראה תקפוץ בתיק הרפואי הממוחשב שלה.

אזהרה במקומה

המרכז הרפואי של אוניברסיטת וַנְדֶרבּילְט הוא אחד המוסדות המעטים בארה"ב שמשתמש בפֶרמַקוֹגֶנוֹמיקה כדי לסייע למטופלים שלו. רודן, העומד בראש תחום הרפואה המותאמת בהתאמה אישית, אוהב לספר על המטופלת הראשונה של המרכז שהפיקה תועלת מכך ב-2010. האישה שהייתה אז בת 68 הגיעה למרכז לטיפול בעקבות השתלת לב, והרופא שלה החדיר לה תומכן (stent) כדי לתמוך בדפנות של אחד מכלי הדם שלה. לאחר מכן ניסה לרשום לה תרופה ושמה קלופידוגרל שמקובל לתת אותה כדי למנוע היווצרות קרישי דם בתוך התומכן. כשהקליד את שם התרופה בתיק הרפואי הממוחשב שלה, קפצה התראה על המסך, והודיעה לו שהבדיקות הגנטיות של האישה מורות על כך שהיא אינה מסוגלת לעבד את התרופה. ההתראה הייתה חלק מן הפרויקט החדש של וַנְדֶרבּילְט, בעריכת ניסויים פֶרמַקוֹגֶניים. ההתראה שעלתה כללה גם הצעה לתרופה אחרת, פרסורגרל, שאינה מגיבה תגובה שלילית עם הגֶנים של המטופלת.

שש שנים לאחר מכן, ממשיכים בווַנְדֶרבּילְט להתמקד בחולי לב, משום שהמרכז הצליח לתעד כמה השפעות גנטיות על תרופות לטיפול בבעיות לב. אנליזה אחת שנעשתה בבית החולים, ובמהלכה נבדקו 9,500 מן המטופלים, מצאה כי 91% מהם נשאו לפחות גרסה גנטית אחת שתוביל את הרופאים להמליץ על שינוי המינון או החלפת התרופה עצמה. תת־קבוצה של המטופלים האלה, כ-5% מהם, נשאו שני עותקים של גֶנים המגדילים את הסיכויים שלהם להפרעות כגון שבץ מוחי או התקף לב עקב היווצרות קריש דם, אם יקבלו את אחת התרופות המקובלות במינון סטנדרטי.

כמו בית החולים סֶנְט ג'וּד, גם המרכז בווַנְדֶרבּילְט נושא בעצמו ברוב המכריע של העלויות הכרוכות בבדיקות אלה, עקב בעיות ביטוח. חברות הביטוח אומרות שהן מוכנות לכסות רק חלק מן הבדיקות מפני שלא כולן תורמות תרומה חד־משמעית לשיפור התוצאות הרפואיות. "הכיסוי הביטוחי משתנה לגבי אותן בדיקות בשל הראיות הקליניות המוגבלות באשר ליעילות שלהן למטופלים," אומרת קלייר קראסינג, הדוברת של תכניות ביטוח הבריאות של אמריקה – האיגוד הארצי של חברות ביטוח הבריאות.

יש סימנים לכך שהספקנות הזאת הולכת ומתרככת. מנהלים בווַנְדֶרבּילְט אומרים שבשנים האחרונות החלה להתפתח מדיניות של החזר הוצאות בכמה חברות ביטוח והן החלו לכסות שיעור קטן מן העלויות. בתי חולים אחרים עוקבים אחר ההתפתחויות. שנים אחדות לאחר שבווַנְדֶרבּילְט החלו לערוך בדיקות, החל גם המרכז הרפואי של אוניברסיטת מרילנד להציע אותן, אם כי כמו בווַנְדֶרבּילְט, גם שם הבדיקות נעשות בדרך כלל למטופלים במחלות לב וכלי דם. המוסד הזה משתמש במענקים למחקר רפואי שהתקבלו מן הממשל הפדרלי לשם כיסוי העלויות של בדיקות בעבור יותר מ-600 מטופלים. אבל לדבריה של אמבר בייטלשיז, הנמנית עם המובילים של מהלך זה, מרילנד מקווה שבקרוב תוכל להתחיל לחייב בהוצאות את חברות הביטוח.

עדיין, מספרם של בתי החולים בארה"ב המאפשרים בדיקות פֶרמַקוֹגנומיות לחולים מסוימים, קטן מעשרה, ובכללם מרילנד, וַנְדֶרבּילְט וסֶנְט ג'וּד. לצד כיסוי ההוצאות, המכשול הגדול השני העומד בפני שימוש נרחב בבדיקות, הוא היעדר הנחיות ברורות לרופאים הרושמים תרופות. רוב הרופאים התחנכו בתקופה שבה בדיקות כאלה לא היו זמינות והם אפילו אינם חושבים להסתייע בהן. וסביר שלרבים מהם חסר הידע שיאפשר להם להבין את התוצאות. "הרופא זקוק למשהו יותר מן המידע הגולמי; צריך לבנות בשבילו כלים לשימוש במידע, מערכות שיתמכו בקבלת החלטות על פי המידע," אומר רודן. רופא עסוק צריך שמישהו יאמר לו שהמטופל עבר בדיקה גנטית לזיהוי גרסאות מסוימות, ומה נמצא בבדיקה. והוא זקוק להנחיות ברורות באשר לשינויים המתבקשים ברישום תרופה למטופל עקב תוצאות הבדיקה.

רופא ניסה לרשום למטופלת קלופידוגרל, תרופה המונעת היווצרות קרישי דם. כשהקליד את שם התרופה לתיק הרפואי הממוחשב שלה, הופיעה התראה על הצג שהודיעה כי בדיקות גֶנים מראות שהיא לא תעבד את התרופה בגופה.

הרוקחים בסֶנְט ג'וּד פועלים כדי להביא לידיעת הרופאים את קיומן של תרופות חלופיות לתרופות שהם רגילים לרשום. בית החולים הפיק דפי מידע על המשמעות של גרסאות גנטיות ספציפיות, ואלו נמסרים למטופלים לצד תוצאות הבדיקות.

מידת הדיוק של הבדיקות גם היא נושא חשוב. מִנהל המזון והתרופות האמריקני, ה-FDA, נקט צעדים שנועדו להסדיר את הבדיקות הגנטיות כשהן מוצעות במישרין לצרכנים. ב-2013 למשל, הורה ה-FDA לחברה לבדיקות גנטיות ששמה 23andMe להפסיק להציע למכירה את ערכת הבדיקות שהייתה ספינת הדגל שלה ונקראה בשם שירות גנומי אישי. הרשות טענה שהחברה לא הצליחה לספק די ראיות לכך שתוצאות הבדיקה מדויקות. מאז שהמוצר הזה הורד מן המדפים, הופיעו מוצרים אחרים האמורים למלא את המשבצת הזאת, בדגש מיוחד על פֶרמַקוֹגֶנוֹמיקה. החברה לבדיקות גנטיות DNA4LIFE לדוגמה, החלה לשווק בדיקת דנ"א לצרכנים במחיר 249 דולר, שמטרתה לחזות תגובות לתרופות. אבל בנובמבר 2015 שלח ה-FDAA לחברה מכתב התראה חמור האומר שהחברה נדרשת לקבל אישור לשיווק או לשכנע את המנהל מדוע יש לפטור אותה מהליך האישור. ה-FDA מוסר שאינו יכול להגיב על הדיונים המתנהלים כעת בינו לבין החברה. עם זאת, הוא מציין כי באופן כללי הוא מקיים פיקוח הדוק על הבדיקות מפני שיש חשש ממעשי הונאה של לקוחות, או גרוע מזה, יש חשש שאנשים יקבלו מידע שגוי שעלול להזיק לבריאותם.

מה שאינו נתון לפיקוח של ה-FDA, הוא הבדיקות שמפתחים בתי חולים כמו סֶנְט ג'וּד. בשנות ה-70, כשגובשו לראשונה הכללים המסדירים פיתוח בדיקות בבתי חולים, אמצעי אבחון כאלה היו פשוטים באופן יחסי, והסברה הייתה שדי בכך שהבדיקות נעשות במעבדות הכפופות לרישוי פדרלי. כיום, כשגנטיקה נעשתה מסובכת והשימוש בבדיקות נעשה שכיח יותר, ה-FDA שוקל הגברה של הפיקוח מצדו. עם זאת, עד עתה הוא לא פרסם לוח זמנים ליישום השינויים הנדרשים.

ייתכן שהמצב משתנה באִטיות, כפי שקורה בתחום הביטוח. בימים אלה, רלינג מובילה עם אחרים קבוצת מחקר הנתמכת בקרנות של מכוני הבריאות האמריקניים (NIH), שנועדה לתעד בקפדנות כל תגובה הדדית חדשה בין תרופה לגֶנים, הנתמכת היטב על ידי ראיות ממחקרים חדשים. בסיוע המידע הזה, החוקרים מנסחים אמות מידה שיהיו בסיס להחלטה אילו גֶנים רצוי לבדוק, ויבהירו אילו שינויים יש להכניס ברישום תרופות על סמך תוצאות הבדיקות האלה. אמות המידה שהם מגבשים יועברו למעבדות אחרות בבתי חולים אחרים.

ככל שגדל מספר הבדיקות וככל שמתבהרת התועלת למטופלים, המומחים מקווים שהמכשולים וההתנגדויות למיניהן ילכו ויתמעטו, ובסופו של דבר ייעלמו כליל. רלינג סבורה שכשרופאים רבים יותר ילמדו על האינטראקציות בין גֶנים לתרופות, הם יעדיפו להימנע מרישום תרופות ללא תוצאות של בדיקות כאלה, וזה יאלץ את מוסדות המחקר לערוך בדיקות רבות יותר. "אם רופא יודע שהמידע הגנטי הזה קיים והוא אינו מסתמך עליו," היא אומרת, "הוא אינו מעניק טיפול רפואי ראוי."

 

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook

תגובה אחת

  1. הכל עניין של כסף , אינטרסים של חברות תרופות, כסת"ח של הרשויות, מדיניות של קופות חולים, וחברות ביטוח…
    טובת החולה היא האחרונה בסדר העדיפויות .

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

דילוג לתוכן