הניחוש הנכון בגנטיקה

הגן המעורב במחלת הסוכרת, שדווח עליו השבוע, הוא צעד ראשון בפענוח הפאזל הגנטי

מחלות תורשתיות קלאסיות כמו טיי-זקס, ציסטיק פיברוזיס וסוגי חירשות או פיגור שכלי, הן רק אחוז קטן מהנטל על מערך הבריאות. רבים מהמאושפזים באים לבתי החולים בשל נגעים נפוצים כמו יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, אסתמה ועוד. בעוד שמחלות מהסוג הראשון נגרמות על ידי פגם מובהק בגן יחיד, האחרונות קרויות מחלות רב-גניות, ושורשיהן נעוצים בשילוב בין גורמים גנטיים רבים. פענוח הבסיס למחלות הרב-גניות הוא אתגר ראשון במעלה לרפואה המודרנית, וגם תקווה גדולה הטמונה בפרויקט גנום האדם.

הפרויקט השאפתני הגיע השנה לידי סיום, וכמעט כל רצף הד-נ-א של האדם, כשלושה מיליארד “אותיות” (בסיסים), אצור עתה במחשבי העל של מרכזי הגנום בישראל ובעולם. תוצאה מיידית של הישג זה היא שכבר נתגלה הבסיס הגנטי של מאות רבות מהמחלות “הפשוטות”, החד-גניות, ומקצתן כבר נכללות בסל הבדיקות הנעשות בבתי החולים. אך נותרו עוד אלפי מחלות חד-גניות, שאת הגנים שלהן יש לגלות. תהליך זיהויו של גן מעין זה עדיין דורש מיומנות רבה, וחיוני לו שיתוף פעולה הדוק בין חוקרים מתחום הרפואה ובין מדעני גנום וביואינפורמטיקה.

דוגמה יפה להצלחה מעין זו היא הגילוי שפורסם השבוע – זיהוי הגן למחלת המוקוליפידוזיס 4. זוהי מחלה תורשתית שסממניה דומים במידת מה לאלה של טיי-זקס, ואף בה חולים בעיקר יהודים אשכנזים. הגן החדש התגלה על ידי צוות במחלקה לגנטיקה בבית החולים האוניברסיטאי הדסה בירושלים, בראשות הפרופ' גדעון בך, בשיתוף מרכז הגנום של מכון ויצמן למדע. זהו אחד המקרים הבודדים עד כה של זיהוי גן חדש למחלה, שנעשה על טהרת המדע הישראלי. אך האופק הרחוק יותר של “קציר הגנום” הוא הניצחון הצפוי על המחלות הרב-גניות, המבטיח שחרור כמעט מלא מהיגון והסבל בתחום בריאות האדם. כאן סבוכה התמונה המחקרית בהרבה: לא עוד תשובות ברורות בסגנון “שינוי מוגדר בגן X גורם למחלה Y”. החוקרים עומדים כאן אובדי עצות מול תופעה שבה תריסר גנים שונים עשויים להיות אחראים למחלה כמו סוכרת. כדי להבין לאשורו את המצב הזה יש לרדת לחקר השונות הגנטית בין בני אדם.

אם נשווה את הגנומים של שני בני אדם לכל אורכם, יתגלה שבממוצע הם שונים רק באות אחת מתוך אלף. פלא הוא ששונות כה קטנה יכולה להסביר את כל הרב-גוניות האנושית בגובה, צורה, צבע, אופי, בריאות וחולי. סוד הייחוד האנושי הוא שההבדלים הזעירים מיתוספים אלה לאלה, ויחדיו הם יוצרים מרקם עשיר של אפשרויות. תופעה זו אינה ייחודית לבני אנוש; היא קיימת גם בבסיס הרב-גוניות של צמחים וחיות משק.

האתרים בד-נ-א שבהם שונים כל בני האדם זה מזה מתגלים במקומות קבועים. נאמר שבמיקום מסוים בקטע ד-נ-א יש לראובן בסיס T, ואילו לשמעון בסיס C. אם נבחן עוד גברים ונשים רבים, תהיה “הסכמה” בין כולם על כל הרצף בקטע, וההבדלים יתמקדו באתר השונות הנקודתי המבדיל בין ראובן לשמעון. שם תהיה חלוקה מוגדרת: למשל, 60% יהיו בעלי האות T ו-40% בעלי האות C. ההבדלים הגנטיים הללו מכונים פולימורפיזמים של בסיס בודד, ומצוינים לרוב בראשי התיבות הלועזיים SNP ( מבוטא סניפ). הם נמצאים במרכז תשומת הלב כשמדובר במחלות רב-גניות, וחברות התרופות מנהלות תחרות עזה על גילוייהם. אפשר לחקרם בעזרת מכשור ייחודי, שכמותו נקלט עתה במחקר הבסיסי בארץ, למשל מתקן הקורא שבבי ד-נ-א. בעתיד ישמש מכשור דומה את הקהילה כולה בבתי החולים או בשירותי רפואה פרטיים.

ברור לחלוטין שההבדל המתואר לעיל בין C ל-T אינו יכול לבדו לגרום למחלה כלשהי. שהרי אם כך היה, 40% מכל תושבי כדור הארץ היו חולים. יש כאן שוני של ממש לעומת הבדלי הד-נ-א הקרויים מוטציות, שהם נדירים יחסית, ומופיעים לרוב רק בפרט אחד למאה או לאלף – והם הגורמים למחלות החד-גניות. כיצד, אם כן, מופיעה מחלה רב-גנית?

כשמדובר בטוטו, איש אינו מצפה שניחוש תוצאה אחת יביא פרס כלשהו: רק קומבינציות מסוימות של X ,1 ,2 יביאו זכיות גבוהות. באנלוגיה, נראה שהרכב מוגדר של “סניפים” הוא הגורם לתופעות כמו לחץ דם, אוסטאופורוזיס (אובדן סידן בעצמות), מחלות של חיסון עצמי (אוטו-אימוניות) ואף מחלות נפש. כאן מתעורר קושי: צריך למפות מאות אלפי הבדלים זעירים בכל רחבי הגנום כדי לגלות את 10 או 15 האתרים הקריטיים הנכללים ב”טופס הטוטו” הגנטי בשביל מחלה מסוימת.

יתר על כן – מדעני הגנום חושדים שלכל מחלה רב-גנית יש צורות רבות; הרי יש יותר מ-100 דרכים שונות לנחש 13 מ-15 משחקים בטוטו. המצב הזה מגדיל מאוד את הקושי לקשר בין קומבינציית סניפים ובין מחלה, אך הוא גם צופן בחובו הבטחה מיוחדת במינה: הסיכוי לתכנן קוקטייל תרופות אישי לכל גרסה של המחלה. בתהליך העתידני הזה ישולבו גם נתונים על סניפים הקובעים את רגישותו הפרטית של אדם לתרופות מסוימות.

את הדרך הארוכה לפתרון המצרף (פאזל) הגנטי יש בכל זאת להתחיל בצעד ראשון. דבר מעין זה קרה השבוע, כשהתפרסם גילוי חשוב על מעורבותו של גן במחלת הסוכרת. המחקר נעשה על ידי צוות בראשות הפרופ' אריק לאנדר מהמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס בארה”ב. בעזרת ניתוח סטטיסטי קפדני התגלה שלכל בעלי אות C ולא G ב”סניפ” מסוים בגן הקרוי PPARG ( המקודד קולטן להורמון המפקח על פירוק שומנים בגוף) יש סיכוי גדול ב-25% לחלות בסוכרת. במבט ראשון נראית התגלית תמוהה: המאפיין הגנטי שזוהה מצוי אצל חמישה מתוך שישה מכל בני האדם בעולם. אך אם נתייחס לממצא כאל זיהוי אחד המשחקים המשתתפים בהגרלת טוטו, נבין כי זהו צעד חשוב. סביר שהוא יאפשר לזהות גנים נוספים, ובתוך כמה שנים יפוענח מבנה ה”טופס” כולו.

ישראל עשירה באוכלוסיות מוגדרות גנטית ובידע חקלאי. לכן היא משמשת זירה מעולה למחקרים בגנטיקה של האדם ושל הצמח, בכלל זה מחלות רב-גניות. אך כדי לנצל משאבים אלה יש להצטייד במכשור מתוחכם ובמחשוב על, לפתח בסיס ידע רחב ולהכשיר מדענים רבים בתחום מוגדר. בכך יהיה אפשר למזער את תופעת “הקולוניאליזם הגנטי” – שימוש במשאבי הגנטיקה של ישראל על ידי גורמי חוץ, הקוטפים את רוב התהילה המדעית והתועלת הכלכלית. רק חיזוק ניכר של התשתיות הגנומיות הקיימות באוניברסיטאות ובמכוני המחקר, בהשקעות ממשלתיות מסיוויות, יוכל ליצור כר פורה לביוטכנולוגיה, רפואה וחקלאות עתידניות בישראל.