הגנומיקה של הזבל

התקשורת הפופולרית, לרבות הארץ, נתנו לפרויקט ENCODE קרדיט על דברים שאין בו. עידו חדי מבקש לעשות סדר 

לפני מספר שבועות הוכרזו תוצאותיו של אחד מהפרויקטים השאפתניים ביותר שחקר את הגנום האנושי, פרויקט Encyclopedia of DNA elements (ר”ת ENCODE). הפרויקט וממשיך את פרויקט הגנום האנושי ומטרת החוקרים היתה לאסוף נתונים על הגנום האנושי מעבר לרצף שלו. למרות שחשיבותו גדולה, רבים מהדיווחים הפופולריים הגזימו בערכו ונתנו לו קרדיט על דברים שהוא לא עשה. הדבר המעצבן ביותר שיוחס לפרויקט הזה הוא מציאת פונקציה ל-DNA לא מקודד. ב”הארץ”, לדוגמא, נטען שככל שהחוקרים “בדקו יותר את חלקי ‘הזבל’ של הדנ”א, שאינם גנים המכילים הוראות לחלבונים, הם גילו כי זה אינו זבל כלל וכי לפחות 80% מחלקיו נחוצים ופעילים”. זה לא תיאור מדויק.

הגנום שלנו עשוי DNA. מכונות מולקולריות מסוגלות ליצור מהמידע שמקודד ב-DNA עותקי RNA בתהליך שנקרא שיעתוק. הריבוזום, מכונה מולקולרית ענקית אחרת, מסוגלת לייצר חלבונים לפי המידע שאגור ב-RNA בתהליך שמכונה תרגום (ראו איור). עם זאת, מרבית ה-DNA שלנו לא מקודד לחלבונים ומכונה בשל כך “DNA לא מקודד”. כבר בשנות ה-70 וה-80 היו ידועים כמה וכמה תפקודים ביולוגיים חשובים של DNA לא מקודד. לדוגמא, היה מוכר RNA ריבוזומלי, שהוא אחד ממרכיביו של הריבוזום, אותה מכונה מולקולרית שמייצרת חלבונים. דוגמא נוספת היא הצנטרומרים, רצפים יחודיים שנמצאים במרכז כל אחד מהכרומוזומים שלנו ומתפקדים במהלך שיכפול התא. הם לא צריכים לעבור שיעתוק כדי לתפקד. בשנים האחרונות התגלו כמה תפקודים אחרים של ה-DNA הלא מקודד, בעיקר כאלו שמתווכים בעזרת מולקולות RNA שונות. RNA ריבוזומלי, צנטרומרים ומולקולות RNA מתפקדות לא יחודיות לבני האדם. הם קיימים בשלל אורגניזמים, מתולעים עד יונקים ומעבר להם.

מכל זה ברור שביולוגים לא הניחו של-DNA הלא מקודד אין פונקציה. הבילבול בנושא בדיווחים בתקשורת כנראה נובע מהקשר בין DNA לא מקודד ל-DNA זבל. DNA זבל הוא השם העממי ל-DNA חסר תפקוד. בעוד שזה נכון ש-DNA זבל הוא DNA לא מקודד, ההפך שגוי לחלוטין. כפי שהודגם לעיל, יש מקטעי DNA לא מקודד בגנום שלנו ושל אורגניזמים אחרים שהפונקציה שלהם ידועה כבר עשרות שנים.

זה מוביל אותי לטענה נוספת שיוחסה לפרויקט ENCODE. יש שטענו שהפרויקט הפריך את קיומו של DNA זבל או לכל הפחות הראה שבגנום האנושי יש יחסית מעט זבל. בדיווח ב”ידען” צוטטה אליז פיינגולד מהמכון הלאומי לחקר הגנום בארה”ב כאומרת ש”הדבר המדהים ביותר שמצאנו היה כי אנו יכולים לייחס פעילות ביוכימית לכ-80 אחוז מהגנום, והוא הודף את הרעיון לפיה יש הרבה DNA זבל או אם בכלל יש רצפי DNA שאנו יכולים לכנות זבל”. גם כתב העת המדעי Science הקדיש מאמר נאה לסקירת תוצאות הפרויקט תחת הכותרת “פרויקט ENCODE כותב הספד ל-DNA זבל”. אפילו חברי הפודקסט הישראלי המוצלח “ספק סביר” (ממליץ!), שבדרך כלל עושים עבודת תחקיר מקדים מעולה, יחסו לו את התוצאה הזאת. האם באמת ENCODE נותן מכה כה חזקה לקונספט של DNA זבל?
בחזרה לעבר

כדי לענות על השאלה הזאת יש צורך ללכת כמה שנים לאחור. בשנת 2007 פורסמו תוצאות מחקר הפיילוט של ENCODE שסקר אחוז אחד מהגנום האנושי. הממצא החשוב ביותר שנמצא שם הוא שמרבית הגנום שנסקר משועתק, כלומר, נוצר ממנו RNA. זאת היתה תוצאה מעניינת, ביחוד בגלל אופיים של רבים מהרצפים ששועתקו. הסימן הראשוני שלרצף מסוים יש פונקציה היא שימור אבולוציוני, כלומר, דמיון גדול בין רצף מסוים לרצף המקביל לו באורגניזמים אחרים. שימור אבולוציוני רומז לכך הברירה הטבעית “דאגה” שהרצף לא ישתנה יותר לאורך האבולוציה. אין סיבה שהברירה הטבעית תעשה זאת אם הרצף לא עושה דבר, ולכן שימור אבולוציוני של רצף מסוים נחשב לראיה אחת שיש לו פונקציה. עם זאת, תוצאות ENCODE הראו שאפילו איזורים בגנום שלא משומרים אבולוציונית שועתקו. השיעתוק של אחוז נכבד מהגנום נלקח כראיה שיש לרצפים המשועתקים פונקציה.

השימוש בשיעתוק נרחב של הגנום כראיה לפונקציה יצר מחלוקת מיידית. למתנגדים היו שתי ביקורות עיקריות. הראשונה היתה בעיה מתודולוגית. על פי המתנגדים, אחת השיטות בה נעזרו חוקרי ENCODE עלולה לגרום לאיזורים בגנום שלא משועתקים להיראות כאילו הם משועתקים. השניה היתה שמרבית הגנום אמנם משועתק, אך מרביתו משועתק בכמות מזערית. כמות כה זעומה של תעתיקי RNA, הם טענו בכמה הזדמנויות, מקבילה לשיעתוק אקראי ולא ספציפי על ידי מכונות השיעתוק המולקולריות. הוא לא עדות לפונקציה, אלא תוצר של שיעתוק שהתחיל בתא באקראי. התגובה של תומכי ENCODE לא איחרה להגיע ותגובה לתגובה פורסמה יחד איתה.

שיעתוק לאורכו ולרוחבו של הגנום לא היה הממצא היחיד של הפיילוט שנראה כראיה לפונקציה. לדוגמא, נמצאו גם דפוסים מעניינים של קשירת חלבוני בקרת שיעתוק לשלל איזורים לאורכו ולרוחבו של הגנום האנושי ודפוסים של שינויים כלל-גנומיים בחלבוני הכרומטין, החלבונים שעוטפים את ה-DNA ובין השאר מעורבים בבקרה על השיעתוק. גם הדפוסים הללו נראו כמצביעים על פונקציה. השינויים בחלבוני הכרומטין וקשירת חלבוני בקרה הם אחד הדברים שמאפשרים שיעתוק. לכן, טענו המתנגדים לפרשנות של חוקרי ENCODE, הדפוסים האלו צפויים להימצא באיזורים שמשועתקים, בין אם יש פונקציה ל-RNA המשועתק ובין אם לא. בבירור, ההשלכות של ממצאי ENCODE על תפוצתו של DNA זבל בגנום האנושי שנויות במחלוקת. אני הקטן נוטה לצדד באלו שמתנגדים לשימוש בשיעתוק הנרחב בגנום ובשאר התוצאות של פרויקט ENCODE כראיה לפונקציה. הם נראים לי זהירים יותר בהסקת המסקנות שלהם.
בחזרה להווה

הפיילוט של ENCODE סקר רק אחוז אחד מהגנום האנושי. התוצאות שפורסמו לאחרונה סקרו את כל הגנום האנושי ב-147 סוגי תאים. החוקרים טוענים שליותר מ-80 אחוז מגנום יש “פונקציה ביוכימית”. גוף הנתונים שחוקרי ENCODE אספו התרחב מאד, אך הוא לא חסין מהביקורת שהוטחה בפיילוט. עדיין אפשר להטיח את הביקורת שהפנו על הפיילוט של ENCODE גם בתוצאות העדכניות שלו. יש מחלוקת מדעית סביב השאלה האם התוצאות של פרויקט ENCODE יכולות לשמש כראיה שיש לאיזורים נרחבים בגנום פונקציה ביולוגית. במילים אחרות, יש מחלוקת סביב השאלה האם התוצאות שלו רלוונטיות לדיון על תפוצתו של DNA זבל בגנום האנושי.

המחקר עצמו לא מזכיר DNA זבל. כפי שהזכרתי לעיל, החוקרים מדווחים שהם זיהו “פונקציה ביוכימית” ל-80 אחוז מהגנום. “פונקציה ביוכימית” היא ביטוי מעורפל במקרה הטוב, לפחות כשהקהל הרחב, שאין לו רקע בביוכימיה, מנסה להבין את ההשלכות של העובדה שיש “פונקציה ביוכימית” ל-80 אחוז מהגנום האנושי על תפוצתו של DNA זבל בגנום שלנו. מפתיע, אם כך, שההודעה לעיתונות שליוותה את המחקר הציגה אותו כהפרכה של הטענה שמרבית הגנום הוא זבל. הפרשנות הזאת לממצאים ולביטוי “פונקציה ביוכימית” לא הוצגה כפי שהיא, כפרשנות שנויה במחלוקת. מישהו במשרד היח”צ יצר הרבה מאד כותרות במדורי המדע הפופולרי שבישרו את גסיסתו של הזבל הגנומי. עיתונאים מעטים חפרו יותר לעומק והזכירו את המחלוקת.

אל העתיד ומעבר לו

פרויקט ENCODE תוכנן מראשיתו כפרויקט רב-שלבי. התוצאות שפורסמו לאחרונה הם רק הפאזה השניה מפרויקט רחב הרבה יותר. למרות שמשמעות הממצאים שלו לשאלת ה-DNA זבל שנויה במחלוקת, החשיבות של הפרויקט בכללותו – לא. לכל הדעות בסיס הנתונים העצום שיצרו מדעני הפרויקט ישרת חוקרים בעתיד ויסייע לקדם אט-אט את ההבנה שלנו, בין השאר, בתהליכי מחלות והאבולוציה אנושית. כמו כן, בפרויקט זוהו, לכל הדעות, כמה רצפי DNA בעלי תפקוד פוטנציאלי. בגלל שהפונקציה שלהם לא ידועה, רצפים אלו מכונים חומר אפל גנומי. החשיבות של החומר האפל הגנומי תתברר בעתיד, כשמחקרים נוספים יאמתו שהם אכן בעלי פונקציה ביולוגית ויבדקו לעומק מה בדיוק הם עושים. ENCDOE הוא רק התחלה, לא סוף.

לקריאה נוספת:

• אוון בירני מפרויקט ENCODE כתב שניפוסטים בהם הוא מסביר את דעתו על מגוון נושאים שקשורים לפרויקט, ובינם נושאים שסוקרו כאן.
• מייק ווייט, ביוכימאי בהכשרתו, כתב סקירה טובה על ENCODE ו-DNA זבל.
• אד יונג, עיתונאי מדע, פירסם פוסט לקוי על הנושא, שתוקן מאוחר יותר.

באתר הידען: הסתיים פרויקט ENCODE – למה שקראנו DNA זבל יש תפקיד ברגולציה של הגנים