מחקר חדש מתאר את המנגנון המולקולרי המעורב בקשר שבין הגבלת קלוריות לאריכות ימים
תשובותיהם של מדענים בסוגיה של הארכת תוחלת החיים אינן תמיד חד משמעיות, אך כיוון מחקר אחד ההולך ומקבל תוקף מצביע על קשר בין דיאטה דלת קלוריות לבין אורך החיים. כבר ב-1930 מצא קלייב מקיי, תזונאי מאוניברסיטת קורנל שבארצות הברית, כי חולדות שהוזנו בדיאטה דלת קלוריות חיו 48 חודשים, לעומת חולדות שהוזנו בדיאטה רגילה ותוחלת חייהן היתה 30 חודשים. מאז ועד היום פורסמו מאות מחקרים, שבהם נבדקה התופעה בשמרים, בתולעים, בזבובים, בעכברים, בחולדות ובכלבים. לפי מחקרים אלה, צמצום של מספר הקלוריות הנצרכות בכשליש מאריך את חיי החיות בכ-30%. יתרה מכך, יונקים שצריכת הקלוריות שלהם הוגבלה פיתחו פחות גידולים, סבלו פחות מסוכרת וסימני ההזדקנות אצלם איחרו להופיע. עד היום הגבלת קלוריות היא הטיפול היחיד שנמצא יעיל בהארכת החיים.
למרות 70 השנים שחלפו מאז מחקרו של מקיי, לא הצטבר ידע רב על המנגנון המולקולרי המעורב בתופעה. בעשור האחרון נערכו מחקרים רבים בחיות-מודל, כמו שמרים והתולעת C. elegans, והתגלו אצלן מוטציות בעשרות גנים שנמצאו מעורבים בקשר שבין הגבלת הקלוריות לתוחלת החיים ושהצליחו להאריך את תוחלת חיי החיות לעתים עד כדי 70%.
אחד הגנים שמשכו עניין רב הוא SIR2, שנמצא בשמרים ופעילותו גדלה כאשר מגדלים את השמרים בתנאים של הגבלת קלוריות. חוקרים מצאו ששמרים שאצלם הגן SIR2 פגום חיים בממוצע 40% פחות מבעלי הגן התקין. מצד אחר, שמרים שנושאים עותק נוסף של SIR2 חיים בממוצע 30% יותר מאלה הנושאים עותק אחד של הגן. על הארכת חיי השמרים משפיע החלבון SIR2 – תוצרו של הגן. חלבונים ממשפחת SIR2 נמצאים בכל האורגניזמים, מחיידקים ועד האדם, אך השאלה כיצד הם מעורבים בתהליך ההזדקנות נותרה ללא מענה.
מאז התגלה תפקידו של SIR2 בהזדקנות ובהארכת תוחלת החיים במשטר של הגבלת קלוריות, החל מרוץ בין מעבדות מחקר בעולם לגילוי תפקידו באדם. התברר שיונקים, ובכללם בני האדם, מצוידים בשבעה גנים המקבילים לגן SIR2 שנמצא בשמרים. הם מכונים SIRT1-7. עתה, לראשונה, התבררה מעורבותו של אחד הגנים האלה בקשר שבין תזונה דלת קלוריות לבין הארכת תוחלת החיים, ומאמר על כך יתפרסם מחר בכתב העת “Science”.
המאמר מציג מחקר שבוצע בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת הרווארד בידי החוקר הישראלי ד”ר חיים כהן וקבוצת המחקר של פרופ' דייוויד סינקלייר. החוקרים מצאו, שבחולדות שאכלו דיאטה דלת קלוריות עלתה רמתו של אחד משבעת החלבונים (חלבון SIRT1) פי ארבעה בהשוואה לרמתו בחולדות שניזונו מדיאטה רגילה.
מהו איפוא הקשר בין העלייה ברמת החלבון הזה להארכת תוחלת החיים של החולדות? במחקר קודם מצא כהן שהחלבון SIRT1 מעורב במנגנונים של מות תאים. היום ידוע שהמנגנון המרכזי המכוון חיים ומוות בתאים מתנהל באמצעות “תוכנת התאבדות” הנמצאת בכל תא ותא. סיום חיי התא מסיבה של זיקנה, מחלה, פציעה וכדומה מתרחש באמצעות חלבונים מיוחדים המפעילים את תוכנת ההתאבדות. מכיוון שתהליכי ההזדקנות בגוף הם תוצאה של מות התאים, כל דרך שתמנע מוות של תאים תאט תהליכים אלה.
כהן מצא במחקר קודם, שהחלבון SIRT1 המצוי בתאי היונקים מתווך במנגנון המולקולרי המעורב בהתאבדות תאים, שמשתתפים בו שלושה חלבונים. חלבון המפתח, Bax, גורם למות תאים בתהליך של התאבדות. Bax מחובר בדרך כלל לחלבון Ku70, המונע ממנו לפעול, אך במצבים מסוימים Ku70 מנוטרל ו-Bax משתחרר וגורם להתאבדות התא. מצב כזה קורה כאשר ל-Ku70 נצמדת קבוצת אצטיל. היצמדותה לחלבון Ku70 נעשית בתהליך מבוקר היטב, והוא זה
שקובע את גורל התא לחיים או למוות.
במחקר הנוכחי הראה כהן, יחד עם קבוצת החוקרים, ש-SIRT1 יכול להסיר את קבוצת האצטיל מ-Ku70 ובכך למנוע את מות התא. בהמשך הראו החוקרים שניתן להציג את הקשר שבין הגבלת קלוריות לתהליכי ההזדקנות גם בתרביות תאים של בני אדם.
הם גידלו קבוצה של תאים בקרקע מזון שבתוכו סרום (נוזל הדם) של חולדות, שהוזנו
בדיאטה מוגבלת קלוריות. קבוצה שנייה של תאים גידלו בקרקע מזון שהכיל סרום של חולדות שאכלו דיאטה רגילה. “התברר לנו שהתאים מהקבוצה הראשונה חיו זמן ממושך יותר”, אומר כהן. “הוכחנו בהמשך שמניעת מות התאים מהקבוצה הראשונה היתה תלויה בפעילות החלבון SIRT1, שהיה נוכח בסרום. ללא החלבון הזה, תאים שגידלנו בדיאטה דלת קלוריות התנהגו כמו תאים שהיו תחת דיאטה רגילה. ללא SIRT1, החלבון Ku70 לא החזיק יותר את Bax, וחלבון זה היה חופשי לגרום למות התאים”.
במחקר מעלים החוקרים רעיונות לפיתוח תרופות העשויות לעכב הזדקנות. “גילינו כמה מולקולות שנמצאות בכמות קטנה יותר בחולדות שניזונו מדיאטה מוגבלת בקלוריות, בהשוואה לחולדות שצרכו דיאטה רגילה”, אומר כהן. “מצאנו גם שהמולקולות האלה משפיעות על רמת החלבון SIRT1 בתאים. אנחנו מקווים שניתן יהיה לפתח תרופות שיווסתו את רמת המולקולות האלה וכך אולי יצליחו לווסת גם את קצב ההזדקנות באדם”.
