הדור הבא של תרכובות סינתטיות ופיתוח תרופות חדשות

מדענים מלידס הצליחו לגלות דרך חדשה להכנת הדור הבא של תרכובות סינתטיות בפריצת דרך שתוכל להביא למהפכה בפיתוח תרופות

הכנת תרופות חדשות לשם מאבק במחלות ובמצבים רפואיים דורשת השלמת תצרף תלת-מימדי מורכב. מבנה התרופה חייב להיות מדויק כך שיקשר לחלבון גורם מחלה ספציפי ויפעל באופן מיטבי, ומבנה זה נקבע ע”י מסגרת ליבת הפרודה.

עתה, צוות מחקר מהמחלקה לביולוגיה מולקולארית מבנית באוניברסיטת לידס (Leeds) פיתח גישה חדשה המאפשרת יצירה של תרכובות בעלות טווח נרחב במידה יוצאת מן הכלל של מסגרות שונות, ובעקבות כך מבנים שונים ומגוונים. סביר להניח כי לתרכובות החדשות יהיה מגוון נרחב של תפקודים ביולוגיים, כלומר, הן תוכלנה להוות נקודות-מוצא יקרות-ערך עבור הגילוי של תרופות חדשות.

כפי שמציין החוקר הראשי, פרופסור Adam Nelson מביה”ס לכימיה באוניברסיטה: “הטבע יצר מאות אלפי תרכובות בעלות מבנים מגוונים ומטרות ביולוגיות שונות, אך במצוד העולמי אחר תרופות חדשות כימאים מכל רחבי העולם מתחרים ביניהם ביצירת תרכובות חדשות בעלות תפקודים מקוריים שאינם קיימים בטבע.”

את התרכובות החדשות הכימאים חולקים עם עמיתיהם בפקולטות למדעי הביולוגיה, הרפואה והבריאות בכדי לבחון האם מבנה מולקולארי ספציפי חדש עונה לדרישות המחקרים שלהם עצמם.

מבין כשלושים מיליון תרכובות סינתטיות שהוכנו במהלך ההיסטוריה של הכימיה האורגנית, רבות מתוכן מבוססות על מספר מצומצם ביותר של מבנים ספציפיים, כאשר ההבדלים העיקריים הינם בקבוצות הכימיות הממוקמות בהיקפם. “הכנת אוסף של תרכובות דומות חשובה ביותר עבור מיטוב הפעילות הביולוגית,” אומר החוקר הראשי, “אך בניסוח פשוט – אם החוקרים צריכים תרכובת בצורת קובייה לשם קשירה לחלבון מסוים, הם עלולים למצוא את עצמם בוחרים רק מתוך ספריות תרכובות בעלות צורה כדורית בלבד.”

וסיף אחד מהחוקרים: “הכנת תרכובות דומה במהותה להכנת מבנה באמצעות חלקי לגו קיימים. עד היום הפכנו להיות מעולים בהכנת, נאמר, מבנים שווי-ערך למכונית או רכבת לגו. כיום רשומות כשלושים מיליון תרכובות סינתטיות, מתוכן מיליונים אחדים בלבד השווי-ערך למכוניות לגו – ייתכן שיש להן גלגלים או מראות-צד שונים, אך המבנה העיקרי שלהן זהה במהותו. לא באמת גירדנו את שטח המבנים האפשריים שיכלו להתקבל. העדר מגוון זה במבני-השלד של תרכובות עלול בהחלט להגביל את טווח החלבונים המהווים מטרה למחקר של כימאים תרופתיים.”

גישתם של החוקרים מלידס מסתייעת בתגובת מטאתזיס (Metathesis reaction, או מטתסיס, תגובת המרה כפולה) אשר העניקה לממציאיה את פרס הנובל בכימיה לשנת 2005.

מסביר החוקר הראשי: “אנו לוקחים אבני-בניין פשוטים, בדומה לחומצות-אמינו המרכיבות את החלבונים, ואז מחברים ביניהם באופן שונה תוך שימוש בשלוש תגובות פשוטות לקשירתם יחדיו בשרשרת. הבדל המפתח טמון בעובדה כי בשלב זה אנו מוסיפים קטליזאטור המזרז “תגובת פיגום מתוכנתת-מחדש”, הגורמת לפרימת השרשראות המקוריות וחיבורן מחדש בצורה שונה לחלוטין בכל פעם.

“התגובה דומה לריקוד זוגות מולקולארי בו האטומים בכל פרודה מחליפים בני-זוג – והעניין המרתק בדבר הוא שאנו יכולים לשנות את אבני-הבניין שוב ושוב לקבלת שילובים שונים, כך שיש בידנו דרך יעילה לקבלת מגוון מבנים סופיים. הפוטנציאל של תהליך זה הינו אדיר,” הוא אומר.

הצוות מלידס השתמש בגישתו זו להכנת תרכובות בעלות שמונים וארבעה מבנים מולקולאריים מובחנים – וכשני שלישים ממבנים אלו הינם חסרי-תקדים בהיסטוריה של הכימיה האורגנית. המחקר הנוכחי מהווה קפיצת-דרך ענקית ביחס למחקר קודם בשנת 2003 שהיה נקודת-ציון ובו התקבלו שישה מבנים שונים בתגובה יחידה. מחקר זה הינו שיפור משמעותי גם ביחס למחקר מוקדם יותר שבו נוצרו כשלושים מבנים שונים תוך שימוש בשילוב מורכב של תגובות נפרדות.

הצוות בחר במכוון הכנה של תרכובות בעלות מאפיינים מבניים הדומים לאלו שנמצאים בחומרי-טבע: “אנו יודעים כבר כי החלפה של אטום פחמן באטום חמצן הינה תהליך שכיח המתרחש בטבע והתפתח למטרות שימושיות” אומר החוקר הראשי.

“איננו מתכוונים לשפר חומרי-טבע או תרופות קיימים – אלא אנו רוצים ליצור תרכובות בעלות מבנים שהטבע עדיין לא יצר, או כאלו שהיו מתפתחים באופן טבעי רק בעקבות תנאי לחץ סביבתיים שיהפכו אותם לבעלי-יתרון לאורגניזם.”

זה מכבר החלה עבודת סריקה של התרכובות החדשות ברחבי המחלקות השונות של האוניברסיטה וכבר התקבלו ממצאים ראשוניים מבטיחים. הצוות מתכוון לרשום פטנטים על אותן התרכובות בעלות מבנים כימיים חדשים ופעילות ביולוגית משופרת.

הידיעה המקורית מאוניברסיטת לידס
http://www.leeds.ac.uk/media/press_releases/current/drug_future.htm